房水多组学揭示地理性萎缩中线粒体代谢紊乱及口服α-酮戊二酸的体内调节作用

《Communications Medicine》：Multi-omics liquid biopsy identifies mitochondrial dysfunction in geographic atrophy and supports intraocular bioavailability of α-ketoglutarate

　　

摘要

背景

线粒体功能障碍是衰老相关疾病中日益受到关注的一个代谢特征，但目前用于直接检测线粒体通路并评估体内人类眼部代谢干预手段的工具仍然有限。多组学液体活检能够实时对眼内微环境进行蛋白质组和代谢组学检测，补充全身性生物标志物和影像学替代指标。我们利用这一方法，界定地理性萎缩（GA）中线粒体及三羧酸循环（TCA）的紊乱情况，并评估口服α-酮戊二酸（α-KG）补充是否能调节眼内线粒体代谢物。

方法

采用基于DNA适配体的蛋白质组学技术，对地理性萎缩患者房水（AH）样本中的线粒体及三羧酸循环相关蛋白质进行了分析。在一项零期研究中，另一组接受顺序性白内障手术的患者提供了配对房水样本，分别在首只眼手术时和口服α-KG补充后第二只眼手术时采集。这些样本通过亲水作用液相色谱-质谱联用技术进行了靶向代谢组学检测。本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT07269704）。

结果

在地理性萎缩中，有64种线粒体蛋白质表达差异显著，包括协调性三羧酸循环缺陷，表现为调控TCA循环入口和通量的酶表达下调，包括PDHB和DLST。在零期研究队列中，口服α-KG补充显著提高了眼内α-KG水平及α-KG与琥珀酸的比值（P < 0.05），三羧酸循环中间产物出现协同性变化，表明口服补充的α-KG实现了对眼内靶点的调控作用。

结论

房水蛋白质组学显示地理性萎缩中线粒体通路消耗，与氧化性生物能量生成能力下降一致。房水代谢组学提供了首例人体在体证据，表明全身性α-KG补充能够改变眼内代谢物，并可能增强眼内能量代谢。这些发现支持将眼部液体活检作为精准健康框架，用于地理性萎缩中基于个体生物标志物引导的代谢干预试验。