整合多组学揭示顺铂肾毒性动态分子机制、关键调控节点及肾保护靶点

《Molecular & Cellular Proteomics》：Temporal multi-omics reveals regulatory transitions and renoprotective candidates in cisplatin-induced kidney injury

　　

摘要

顺铂是一种经典的临床一线铂类药物，广泛用于实体瘤的化学治疗，但其临床应用受限于剂量依赖性的肾毒性。顺铂所致肾损伤和肾脏再生背后的动态分子机制尚未被完全阐明。本研究建立了两种互补的小鼠模型——单次高剂量顺铂（SHDC）模型和多次低剂量顺铂（RLDC）模型，分别模拟急性肾损伤和进行性/持续性肾损伤模式。整合转录组学和蛋白质组学分析揭示了转录本-蛋白质之间随时间变化的不一致性以及持续的分子重塑现象。对蛋白质调控动态的时间序列分析表明，从急性肾损伤向持续性肾损伤的进展涉及从代谢和异生物处理反应向持续性应激和炎症程序的转变。多组学因子分析和随机森林模型筛选出六个候选调控基因（NFKB2、JUNB、TNFAIP3、PROS1、NFKBIA和S100A11），这些基因在人类急性肾损伤队列中具有鉴别价值。上游转录因子分析鉴定出TP53和STAT1为关键调控节点。基于转录组特征的药物筛选鉴定出能够逆转与顺铂损伤相关分子特征的候选化合物，并在体内外环境中验证了CGP60474和A-443654的肾脏保护效应。最后，我们构建了一个公开可访问的交互式小鼠顺铂肾毒性多组学数据库（MCNOD），以方便数据挖掘和探索。总之，这些发现为理解顺铂肾毒性的动态调控机制提供了关键见解，并有助于开发靶向性肾保护策略。

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