血浆与腹膜透析流出液中抗逆转录病毒药物水平对HIV-1脱落的关联性研究

《Journal of Medical Virology》：The Influence of Plasma and Peritoneal Antiretroviral Drugs Levels on the Shedding of HIV-1 Into Peritoneal Dialysis Effluent

本研究探讨了抗逆转录病毒治疗（ART）在腹膜腔内的渗透性及其对HIV-1进入持续不卧床腹膜透析（CAPD）流出液的影响。这项前瞻性横断面研究纳入了接受ART和CAPD治疗的HIV阳性终末期肾衰竭（ESKF）患者，收集了入组患者的人口统计学信息、临床及实验室数据。ART药物浓度采用液相色谱-质谱联用法（LC-MS）进行定量。研究共招募60例患者，中位年龄为43.0岁（四分位距：38.0–47.0），主要接受阿巴卡韦（88.3%）、拉米夫定（98.3%）和依非韦伦（70.0%）治疗，中位治疗时长为8年（四分位距：5–11年）。在CAPD流出液中可检出HIV-1的参与者，其血浆阿巴卡韦水平（2.10 vs. 8.15 ng/μL；p = 0.054）、拉米夫定水平（0.018 vs. 1.065 ng/μL；p = 0.003）和依非韦伦水平（3.605 vs. 57.1 ng/μL；p = 0.012）均低于未检出HIV-1者。在常规门诊及腹膜平衡试验（PET）访视期间，血浆中拉米夫定（1.065 vs. 0.888 ng/μL；p < 0.001）、依非韦伦（57.1 vs. 3.65 ng/μL；p < 0.001）和度鲁特韦（2.68 vs. 0.65 ng/μL；p < 0.001）的药物浓度显著高于CAPD流出液。这些ART药物的腹膜-血浆（D/P）比值变异较大。Spearman秩相关检验显示，血浆拉米夫定（p = 0.003）、阿巴卡韦（p < 0.035）和依非韦伦（p = 0.008）水平与HIV-1进入CAPD流出液的脱落显著相关。研究结果表明，低血浆ART药物浓度与HIV-1进入CAPD流出液的脱落密切相关。此外，拉米夫定、依非韦伦和阿巴卡韦的血浆药物浓度与CAPD流出液中可检出的HIV-1病毒载量呈负相关。

论文解读

一、研究背景与目的

HIV感染与慢性肾脏病（CKD）风险增加及更早进展至终末期肾衰竭（ESKF）密切相关。对于合并肾脏疾病的HIV感染者（PLWHIV），临床指南通常推荐不含替诺福韦的“肾脏友好型”ART方案，如度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定联合方案。这些药物口服后吸收迅速、生物利用度高，并广泛分布于全身。其中约70%的拉米夫定以原形经肾脏排泄，因此CKD患者需要进行剂量调整。尽管调整后的剂量被认为可提供与无肾脏疾病者相当的病毒抑制效果，但ART在个体内和个体间的药代动力学变异性、依从性差、长期暴露等因素均可导致亚治疗药物浓度和治疗失败。此外，ART在HIV-1储存库部位（如中枢神经系统、生殖道和腹膜腔）的有效渗透和浓度是决定ART疗效和结局的关键因素。既往研究已报道，即使接受完整ART方案，ESKF患者CAPD流出液中仍可检出HIV-1脱落，并与HIV耐药突变（HIVDRMs）相关。CAPD废液和设备的污染对患者密切接触者构成潜在风险，并可能是ART失败的强预测指标。然而，关于ART渗透进入HIV阳性ESKF患者腹膜腔及其与CAPD流出液中可检出HIV-1颗粒关系的研究数据尚缺乏。因此，本研究旨在明确ART药物在腹膜腔内的渗透情况及其对HIV-1进入CAPD流出液脱落的影响。

二、研究设计与主要结论

研究人员开展了一项前瞻性横断面研究，在南非布隆方丹的Universitas Academic Hospital招募接受CAPD治疗的HIV阳性ESKF患者，于2021年4月31日至2023年4月31日期间完成患者招募和样本采集。研究共纳入60例患者，中位年龄43.0岁，71.7%为女性。研究结论表明，低血浆拉米夫定、依非韦伦和阿巴卡韦浓度与HIV-1进入CAPD流出液的脱落显著相关，且这些药物的血浆浓度与CAPD流出液中可检出的HIV-1病毒载量呈负相关。该研究结果提示，在常规门诊访视中进行治疗药物监测（TDM）可能有助于识别存在治疗失败风险以及可能污染CAPD流出液的患者，具有重要临床意义。

三、关键技术方法

研究人员采用了以下主要技术方法：研究样本来源于南非布隆方丹Universitas Academic Hospital的CAPD患者队列。药物浓度测定采用固相萃取（SPE）进行样本前处理，随后使用ABSCIEX 4000 QTRAP混合三重四极杆离子阱质谱仪联用Shimadzu高效液相色谱（HPLC）系统进行定量分析。HIV-1病毒载量检测基于血浆和CAPD流出液样本。腹膜转运特性通过标准的4小时腹膜平衡试验（PET）评估，计算腹膜-血浆（D/P）肌酐比值和D/D₀葡萄糖比值以确定腹膜膜类型。统计分析采用Wilcoxon秩和检验、Pearson卡方检验或Fisher精确检验以及Spearman秩相关分析。

四、研究结果

患者特征：研究纳入60例患者，中位年龄43.0岁，71.7%为女性。大多数参与者接受每日口服拉米夫定50 mg（98.3%）、阿巴卡韦600 mg（88.3%）和依非韦伦600 mg（70.0%），18.3%接受度鲁特韦治疗。入组时ART中位治疗时长为8年，CAPD治疗中位时长为9.5个月。中位CD4⁺T细胞计数为328 cells/mm³。共有8例参与者（13.3%）在CAPD流出液中检出HIV-1颗粒，中位病毒载量为35.2 copies/mL。与未检出组相比，检出组血浆病毒载量显著更高（34 550 vs. 79.15 copies/mL；p < 0.001），CD4⁺T细胞计数显著更低（293 vs. 437 cells/mm³；p = 0.006），白细胞计数更低（p = 0.017），血肌酐水平更低（p = 0.002）。

ART药物浓度定量及腹膜-血浆药物浓度比值：在常规门诊访视中，CAPD流出液检出HIV-1的参与者血浆阿巴卡韦（2.10 vs. 8.15 ng/μL；p = 0.054）、拉米夫定（0.018 vs. 1.065 ng/μL；p = 0.003）和依非韦伦（3.605 vs. 57.1 ng/μL；p = 0.012）水平均低于未检出者。血浆中拉米夫定（p < 0.001）、依非韦伦（p < 0.001）和度鲁特韦（p < 0.001）浓度显著高于CAPD流出液。大多数ART药物的D/P比值在检出组与未检出组间无显著差异，但阿巴卡韦的D/P比值在检出组中显著更高（1.717 vs. 0.644；p = 0.027）。常规门诊与PET访视测得的D/P比值中位数总体可比，仅拉米夫定存在统计学显著差异（p = 0.036）。

HIV-1脱落与ART药物浓度的Spearman秩相关分析：常规门诊访视中，血浆拉米夫定（ρ = ?0.380；p = 0.003）、依非韦伦（ρ = ?0.405；p = 0.008）和阿巴卡韦（ρ = ?0.290；p = 0.035）水平与CAPD流出液中HIV病毒载量呈显著负相关。门诊PD流出液中拉米夫定（ρ = ?0.426；p < 0.001）和依非韦伦（ρ = ?0.378；p = 0.014）水平亦与HIV-1脱落呈负相关。PET访视中，4小时PD流出液拉米夫定水平与HIV-1脱落呈显著负相关（ρ = ?0.518；p = 0.003）。

五、讨论与结论

讨论部分指出，ART药物渗透与HIV-1进入腹膜腔的脱落未发现直接关联，但低血浆ART药物浓度与HIV-1脱落显著相关，提示亚治疗血浆水平和HIVDRMs可能是本研究人群HIV-1脱落的主要影响因素。大多数ART药物的D/P比值超过60%，提示腹膜渗透相对良好，但依非韦伦和利托那韦的D/P比值中位数低于10%，与其高蛋白结合率、首过肝脏代谢及经肝脏消除的药代动力学特征一致。D/P比值的高度变异性可能受采样时间与服药时间未控制、药物处置差异、药物基因组学、依从性一致性、药物相互作用及肾衰竭和透析相关因素影响。常规门诊与PET访视D/P比值总体一致性提示门诊采样可作为评估腹膜药物渗透的实用替代方法。研究局限性包括单中心小样本、ART依从性未专门监测以及门诊采样未与服药时间同步。结论强调，低血浆拉米夫定、依非韦伦和阿巴卡韦水平与HIV-1进入CAPD流出液的脱落相关，血浆药物浓度与流出液病毒载量呈负相关，提示常规门诊TDM可能有助于识别治疗失败和污染CAPD流出液风险的患者，但需进一步研究以明确CAPD对ART药代动力学的影响。