内源性 mGluR2 基因疗法有效抑制癫痫并具备临床转化潜力

《Molecular Therapy》：Closed-loop inhibitory metabotropic glutamate receptor gene therapy for focal refractory epilepsy

　　癫痫是常见疾病，且对多种抗癫痫药物往往耐药。尽管在能够识别致痫灶时，切除手术可取得疗效，但由于存在永久性神经功能缺损的风险，该手术仅适合少数患者。目前已有多种针对药物难治性局灶性癫痫的基因疗法正在研发中，其中包括实现神经元在病理性过度活跃时产生抑制的工具。在此我们证明，通过AAV9载体介导内源性自抑制型代谢型谷氨酸受体mGlu2（mGluR2，由GRM2编码）的过表达，可在体外条件下抑制神经元环路过度活跃。在无特定病变的C57BL/6J小鼠中，于腹侧海马过表达mGlu2，可有效抑制化学致痫剂诱发的癫痫发作，且不影响运动能力或焦虑相关的行为指标。在药物难治性内侧颞叶癫痫的慢性模型中，mGlu2基因疗法显著减轻了自发性全面性癫痫发作，疗效在8周内未出现衰减，同时合并症和生存率均有所改善。mGlu2基因疗法规避了其他在闭环模式下抑制病理性过度活跃策略的不足，依赖于哺乳动物内源性效应转基因，因此可能适用于临床转化。Laura V. Ussingk?r | Dimitri M. Kullmann