《Mechanisms of Ageing and Development》：The triad of vascular ageing: Cellular senescence, inflammaging, and epigenetic remodelling in atherosclerosis
编辑推荐：
•血管衰老由细胞衰老、表观遗传学和全身性炎性衰老驱动。•体细胞突变（CHIP）在老年人中过度激活巨噬细胞炎性小体。•代谢应激诱导造血干细胞中的表观遗传学训练免疫。•中年代谢应激和雌激素丧失决定了血管衰老的轨迹。•下一代衰老细胞清除剂利用纳米技术选择性清除衰老细胞。引言动脉粥样
- •
血管衰老由细胞衰老、表观遗传学和全身性炎性衰老驱动。
- •
体细胞突变（CHIP）在老年人中过度激活巨噬细胞炎性小体。
- •
代谢应激诱导造血干细胞中的表观遗传学训练免疫。
- •
中年代谢应激和雌激素丧失决定了血管衰老的轨迹。
- •
下一代衰老细胞清除剂利用纳米技术选择性清除衰老细胞。
引言
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍然是全球发病率和死亡率的首要原因，其患病率随着全球人口老龄化的加剧而呈指数级上升（Chong 等人，2024）。历史上，动脉粥样硬化的病理生理模型主要以脂质为中心，推动了高效降脂疗法（如他汀类药物和 PCSK9 抑制剂）的开发。然而，越来越多的临床证据表明，即使进行积极的脂质管理，老年患者往往仍面临巨大的残余心血管风险（Reijnders 等人，2023）。这一临床平台期促使了从纯粹代谢视角的动脉粥样硬化生成理论向“老年科学假说”的关键范式转变——即血管壁固有的生物学衰老是心血管疾病的主要且独立的病因驱动因素（Castelli 等人，2023）。
最近的证据表明，高龄会在结构和代谢上“预处理”血管，使其易于患上动脉粥样硬化，充当着强大的疾病放大器。在衰老模型中，自发性动脉粥样斑块更大，坏死核心更广泛，炎症细胞浸润程度更高，即使循环胆固醇水平相对较低（Gogulamudi 等人，2023）。这种 heightened 易感性是由预先存在的线粒体功能障碍和先于明显脂质积累的固有壁炎症驱动的，这在老年人中建立了更低的疾病启动阈值（Tyrrell 等人，2020）。因此，将源自年轻、人工高脂血症受试者的治疗模型应用于老年人群，越来越被认为是现代心脏病学的一个关键局限性。
奠基性实验，如 Childs 等人（2016）的研究，提供了早期概念验证，表明靶向小鼠动脉粥样硬化中的衰老相关细胞可以改变病变的发生发展。然而，关于特定清除系统、循环脂质和白细胞计数的详细主张必须谨慎解读，有待完整的方法学透明度和其补充材料的验证（Childs 等人，2016）。因此，将源自年轻、人工高脂血症受试者的治疗模型应用于老年人群——或依赖单标志物清除模型——越来越被认为是现代心脏病学的一个关键局限性。
这种年龄驱动的血管脆弱性的核心是一个复杂且相互关联的三元组：细胞衰老、“炎性衰老”和表观遗传重塑。细胞衰老——一种伴随凋亡抵抗的不可逆细胞周期停滞状态——在衰老动脉的内皮、血管平滑肌细胞（VSMCs）和免疫区室中积累（Xu 等人，2025）。这些衰老细胞并没有保持休眠，而是发展出强大的衰老相关分泌表型（SASP）。SASP 不断释放大量促炎细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶，直接助燃一种被称为“炎性衰老”的慢性、低度、无菌性全身炎症状态（Klepacki 等人，2025, Karpuzoglu 等人，2025）。同时，这种病理改变既由深刻的表观遗传失调触发，又由其维持，包括保护性去乙酰化酶（sirtuins）的丧失、DNA 甲基化景观的改变和异常的非编码 RNA 信号传导（Liu 等人，2025a, Shi 等人，2022）。Together，这三者形成一个恶性、自我放大的反馈循环，加速内皮屏障失效，驱动病理性血管重塑，并使动脉粥样硬化斑块不稳定。
解开这些复杂衰老机制的必要性从未如此紧迫，尤其是在寻找下一代衰老治疗药物和年龄特异性生物标志物的步伐加快的背景下。因此，本综述旨在全面综合衰老与动脉粥样硬化在分子、免疫和临床方面的交叉点。本叙述性综述包括 2020 年之前发表的基础研究以及后续原创研究的核心更新。实际的 PubMed 检索是手动的，基于以下关键词：“动脉粥样硬化”、“细胞衰老”、“炎性衰老”、“表观遗传学”、“训练免疫”、“克隆造血”、“衰老细胞清除剂”和“血管衰老”。综合结果区分了随机临床结局、观察性人类关联、动物扰动实验、细胞培养实验和方法学指导。结果严格在每个研究考察的人群、模型和终点范围内进行解释。通过绘制细胞衰老图谱，详述免疫衰老的深远影响，并探索支配血管退化的动态表观遗传时钟，本综述概述了为什么现代预防心脏病学必须超越脂质管理，直接针对血管壁的生物学时钟。
本综述以细胞衰老、炎性衰老和表观遗传重塑为框架，探讨这些过程何时汇聚以及何时其读数分离。我们提出测试脂质暴露是否修饰对衰老靶向干预的反应，造血干/祖细胞（HSPC）表观遗传特征是否能前瞻性识别应答者，以及组织特异性靶点结合是否能与脱靶毒性分离。这些问题定义了综述的视角，不应被视为既定的临床规则。
章节摘要
血管壁的细胞衰老景观
健康动脉的结构依赖于内皮单层、中膜血管平滑肌细胞（VSMCs）和结构细胞外基质（ECM）之间错综复杂的动态相互作用。在生物衰老期间，这个生态系统经历由细胞衰老驱动的深刻恶化。血管衰老不仅仅是被动细胞耗竭的反映，而是一种主动的、致病的表型转变，从内到外使血管壁不稳定。
免疫衰老与全身性炎性衰老微环境
动脉粥样硬化从根本上来说是一种炎症性疾病，然而血管壁的免疫学景观在患者的一生中发生巨大改变。在生物衰老期间，免疫系统经历“免疫衰老”——一种矛盾的状态，其特征是适应性病原体清除免疫力下降，伴随着慢性的、反应过度的无菌固有炎症状态，称为“炎性衰老”（Karpuzoglu 等人，2025）。这种全身性炎症微环境是
表观遗传调节器：血管衰老的时钟与染色质
虽然机械应力和全身性炎症提供了驱动动脉粥样硬化的持续损伤，但细胞对这些应激因子的反应根本上由表观基因组调控。生物衰老触发了血管壁内表观遗传维持的深刻恶化——其特征是异常组蛋白修饰、DNA 甲基化转移和失调的非编码 RNA（Herman 等人，2021）。关键的是，与固定的基因突变不同，这些表观遗传转变是
临床表型与生命历程轨迹
将衰老和炎性衰老的分子机制转化为临床实践需要一种生命历程视角。ASCVD 不是老年时的单一事件，而是一个累积过程，其中不同的危险因素在不同的生命阶段加速生物学衰老。从由毒素驱动的年轻人过早血管衰老到中年时的“心 - 脑”和“心 - 肌”轴，临床表型揭示日历年龄仅仅是潜在的生物学退化的替代指标
生物标志物与下一代衰老治疗药物
临床上将动脉粥样硬化认定为衰老性疾病，需要对诊断和治疗策略进行相应转变。超越传统脂质面板，该领域正在识别“炎性衰老”的特异性生物标志物，并测试直接针对血管壁分子时钟的衰老形态调节药物。这些创新旨在将日历年龄与生物学血管退化脱钩。
观点与未来方向
尽管在绘制血管衰老分子景观方面取得了重大进展，但临床前老年科学与临床心脏病学之间仍存在深刻的转化鸿沟。目前的治疗策略严重依赖“以脂质为中心”的范式，然而本综述综合的证据表明，衰老血管壁具有独立于循环胆固醇的动脉粥样硬化固有易感性（Gogulamudi 等人，2023, Tyrrell 等人，2020）。为了弥合
结论
动脉粥样硬化从根本上来说是一种衰老性疾病，由细胞衰老、全身性炎性衰老和表观遗传失调的自放大三元组驱动。如本综述所述，衰老过程通过独特的、独立于脂质的机制使血管易于患病：细胞外基质的结构疲劳、巨噬细胞的代谢耗竭以及衰老适应性免疫细胞的克隆扩展。这些过程由动态的
CRediT 作者贡献声明
Siarhei A. Dabravolski: 撰写 - 原稿，概念化。Daria D. Borodko: 撰写 - 审查与编辑，验证，资金获取。Stanislav A. Antonov: 撰写 - 审查与编辑，形式分析。Svetlana S. Lukina: 撰写 - 审查与编辑，验证，形式分析。Andrey A. Poletaev: 撰写 - 审查与编辑，验证，形式分析。Vasily N. Sukhorukov: 撰写 - 审查与编辑，监督，资金获取，概念化。
资助
本研究由俄罗斯联邦科学与高等教育部 (MS HE of the RF) 国家任务编号 FGFU-2025–0006 资助给联邦国家机构病理生理学研究所 (FSBSI IGPP)。
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。资助方未参与研究设计；数据收集、分析或解释；手稿撰写；或发表结果的决策。
Siarhei A. Dabravolski|Daria D. Borodko|Stanislav A. Antonov|Svetlana S. Lukina|Andrey A. Poletaev|Vasily N. Sukhorukov
