《Mechanobiology in Medicine》：Translating mechanobiology in osteoarthritis to biomaterial-informed therapeutic strategies
编辑推荐：
骨关节炎（osteoarthritis, OA）是全球最常见的退行性关节疾病，影响约2.5亿人。力学失衡既是其主要驱动因素，也是其病理标志。基于力学生物学（mechanobiology）的干预措施仍受到对软骨细胞如何感知和适应异常力学环境认识不足的限制。本综述
骨关节炎（osteoarthritis, OA）是全球最常见的退行性关节疾病，影响约2.5亿人。力学失衡既是其主要驱动因素，也是其病理标志。基于力学生物学（mechanobiology）的干预措施仍受到对软骨细胞如何感知和适应异常力学环境认识不足的限制。本综述梳理了从力学失衡到OA中细胞功能障碍的级联机制，以及针对这些力学生物学过程的新兴治疗策略。在生物力学层面，关节力学失衡既包括异常的外源性负荷（创伤、肥胖、关节畸形），也包括细胞外基质（extracellular matrix, ECM）和周细胞基质（pericellular matrix, PCM）特性的改变，且在疾病进展过程中呈现空间异质性和时间动态性。在细胞层面，软骨细胞通过主要的力学感受器感知力学信号，包括机械敏感性离子通道（Piezo1/2、TRPV4）、整合素-黏着斑复合体和初级纤毛。这些信号启动Ca2+信号传导和细胞骨架重塑，并汇聚于信号和转录调控因子，包括NF-κB、Wnt/β-catenin、YAP和MAPK，最终导致细胞死亡、细胞衰老、基质降解和持续性炎症。从治疗角度，研究人员总结了基于力学生物学的策略，包括宏观力学调节、信号调控以及用于力学支撑、黏弹性调节、润滑、药物递送和免疫调节的先进生物材料平台，旨在恢复力学稳态并支持组织再生。
论文解读
一、研究背景与研究意义
骨关节炎（OA）是全球最普遍的退行性关节疾病，严重影响患者生活质量。当前临床实践指南推荐运动疗法和体重管理作为OA的一线治疗手段，这些干预措施在缓解疼痛、优化关节负荷方面显示出一定疗效。然而，维持生理性力学负荷对关节健康至关重要，而由肥胖、过度运动和创伤等因素导致的力学超负荷则会加速OA进展。这些临床观察提出了基于力学的OA治疗挑战：如何有效利用生物力学反应来建立有利于关节修复和重建的治疗性微环境？
现有研究对软骨细胞如何感知和适应异常力学环境的认识仍然不足，这限制了基于力学生物学的干预措施的发展。因此，全面理解从宏观力学失衡到细胞功能障碍的级联机制，对于开发新型OA治疗策略具有重要意义。本研究旨在整合病理性力学输入、细胞尺度力学状态、力转导过程和生物材料干预，将基础生物力学研究与临床转化相衔接，为OA管理提供创新治疗范式。
二、关键技术方法
研究人员综合运用了以下主要技术方法：临床影像学技术（计算机断层扫描CT和磁共振成像MRI）结合有限元分析评估关节负荷分布；原子力显微镜-有限元模型（AFM-FEM）研究细胞尺度力学状态；动物模型（包括单碘乙酸MIA模型、前交叉韧带切断ACLT模型和内侧半月板胫骨韧带切断DMM模型）模拟不同OA病理特征；转录组学分析比较不同力学敏感通道激活后的基因表达差异；以及多种生物材料平台技术用于力学支撑、黏弹性调节和药物递送。
三、研究结果
1. 机械不平衡在OA中的表现：从宏观到微观
研究人员发现，OA中膝关节软骨的力学环境具有空间异质性，取决于活动方式、对齐程度、体重、组织特性等多种因素。生理负荷和力学超负荷无法用单一应力阈值定义。在组织尺度上，最大剪切应变约15-30%可能代表过渡风险范围，而约30%或更高值与软骨基质退化相关。在细胞尺度上，全细胞变形约80-85%和表观主膜应变超过1.31可能表明膜缓冲能力耗尽和病理性力转导风险增加。
异常外源性力学负荷包括慢性肥胖增加整个步态周期中的关节接触负荷，特别是在膝关节内侧间室；创伤性损伤改变负荷分布；胫骨骨折相关畸形产生特定区域的局灶性负荷集中；膝内翻畸形将负荷集中于内侧胫股间室，而膝外翻则集中于外侧；前交叉韧带（ACL）损伤将负荷主要转移至胫骨平台后内侧区域。
手术干预可有意调节关节负荷分布：腓骨近端截骨术（PFO）将膝关节负荷从前内侧转移到后内侧胫骨平台；开放楔形高位胫骨截骨术（OWHTO）将负荷集中在胫骨平台最内侧区域；闭合楔形HTO（CWHTO）则将负荷转移至平台更外侧区域。
在OA进展过程中，软骨基质刚度发生复杂的多水平变化。宏观尺度上，整体软骨刚度通常下降，主要由于基质成分降解和力学完整性丧失。微观尺度上，表层区域通常软化，深层变化较小。ECM表观模量下降高达45%（从491±112 kPa降至270±76 kPa），而PCM刚度下降约30-39%（从137±22 kPa降至96±16 kPa）。纳米尺度上，由于胶原纤维重组和交联增加，基质刚度可能增加。
2. 软骨细胞对应力的响应机制：细胞的“翻译系统”
软骨细胞通过复杂的级联反应应对异常力学应力，涉及力学感受器、细胞内信号通路和细胞结局。主要力学感受器包括：Piezo1和Piezo2机械敏感性阳离子通道，它们在毫秒级别响应膜张力、细胞变形和局部力学刺激；TRPV4通道，可响应机械变形、渗透压变化和流体相关力学线索；初级纤毛，作为重要的力学感受和信号传导区室；整合素-黏着斑复合体，连接软骨细胞与ECM组分。
细胞内信号整合方面，Ca2+作为主要的早期细胞内信号，将力学输入连接到下游信号网络。FAK/Src和RhoA/ROCK介导的细胞骨架整合将ECM力学信息与细胞骨架架构和细胞内力产生相耦合。MAPK信号通路（包括ERK、JNK和p38）整合来自力学敏感离子通道、整合素相关黏着斑和细胞骨架重塑的信号。NF-κB作为炎症信号枢纽，整合力学诱导的Ca2+信号与MAPK、ROS和炎症相关输入。Wnt/β-catenin信号调节软骨细胞分化、基质代谢和OA进展。
在转录调控层面，YAP作为力学敏感的转录共激活因子，将细胞内力学状态与软骨细胞基因表达和细胞命运联系起来。NF-κB依赖的转录驱动炎症和分解代谢基因表达。Wnt/β-catenin相关的转录调控参与软骨细胞分化和肥大性改变。MAPK相关的转录程序通过传递力学、炎症和代谢信号到核转录程序来调节基因表达。
3. 异常力转导的下游生物学后果
异常力学信号最重要的后果之一是破坏ECM合成与降解之间的平衡。在病理性力学条件下，合成代谢基因表达减少，同时分解代谢酶如MMPs和ADAMTSs的表达增加。此外，异常力转导还导致细胞凋亡、焦亡、铁死亡等多种形式的程序性细胞死亡，以及细胞衰老相关分泌表型（SASP）的激活和肥大性分化等表型转变。
四、结论与展望
本综述全面阐述了OA发病过程中力学负荷和基质力学特性的变化，重点关注软骨对异常力学环境的响应。研究表明，异常的关节负荷分布与骨关节炎病变的严重程度在空间上相关，突出了力学因素在OA病理生理学中的核心作用。通过手术调节和重新分配外源性关节负荷，可能实现更精确、个体化的OA治疗策略。
从治疗角度，研究人员总结了基于力学生物学的策略，包括宏观力学调节（如运动疗法、体重管理和手术干预）、信号调控（靶向力学敏感通道和下游信号通路）以及先进的生物材料平台。这些生物材料可用于力学支撑、黏弹性调节、润滑、药物递送和免疫调节，旨在恢复力学稳态并支持组织再生。通过整合病理性力学输入、细胞尺度力学状态、力转导和生物材料干预，本综述旨在将基础生物力学研究与临床转化相衔接，为OA管理开发创新治疗范式。
