《Reviews in Medical Virology》：Mapping the Evidence for Oropouche Virus to Inform Research Prioritisation
奥罗普切病毒（Oropouche virus, OROV）感染因南美洲和中美洲持续暴发的疫情而日益受到公共卫生关注。世界卫生组织（World Health Organisation, WHO）将OROV列为流行病和大流行病防范的重点病原体。本研究旨在识别并对OROV现有证据进行分类，从而为研究优先事项的确定提供信息。研究人员开展了一项快速图谱综述（检索日期：截至2025年6月5日），以识别OROV相关的原始研究，并依据预先制定的框架，按研究领域、研究设计和地理区域对这些研究进行分类。纳入的研究被展示在一个交互式证据差距图谱（evidence gap map, EGM）中，以识别证据空白。最终，共有269项关于OROV的原始研究被纳入并映射至EGM中。其中，多数数据和结果源自南美洲、中美洲及加勒比地区，这反映了OROV的地理学流行病学特征。多数研究为基于特定暴发事件的观察性和描述性研究。在媒介监测、病毒发病机制、诊断学及保护性免疫相关性方面的证据有限。未识别到任何在人类中开展的潜在治疗药物或疫苗的实验性研究。本图谱综述及EGM的结果凸显了该方法在快速识别具有暴发潜力的新发或再发病原体科学证据空白方面的实用性。EGM可单独使用，或与其他优先事项确定工具联合使用，以将投资和研究工作集中于优先主题。
### 论文主体内容总结
#### 1 引言
奥罗普切病毒（Oropouche virus, OROV）归属于周布尼亚病毒科（Peribunyaviridae），已被纳入2024年世界卫生组织（World Health Organisation, WHO）《流行病和大流行病研发蓝图》全球病原体优先清单，以及2025年英国卫生安全局（UK Health Security Agency, UKHSA）优先病原体研发工具。为协同应对，与WHO合作建立了周布尼亚病毒科协作开放研究联盟（Collaborative Open Research Consortium, CORC），由UKHSA担任协调牵头机构，以协调和推动针对OROV感染应对措施的全球科学循证路线图的制定。
尽管OROV于1955年首次被发现，但近年来由于南美洲、中美洲及加勒比地区持续且不断扩大的疫情，其公共卫生关注度日益提升。OROV是一种负链、三节段基因组RNA病毒，历史上曾与森林地区附近的流行活动相关，但目前越来越多地在城市环境中被报告。传播传统上归因于蠓类库蠓（Culicoides paraensis），而近期部分证据提示蚊虫可能也参与传播，支持了OROV的森林循环和城市循环。这些变化扩大了OROV的生态分布范围，并在远离传统森林栖息地的地区检测到该病毒。除媒介传播外，在精液中亦检测到OROV RNA，提示存在性传播的可能性。
临床OROV感染可表现为从无症状或非特异性发热性疾病（可自行痊愈且无严重长期后遗症）到神经系统并发症（范围从无菌性脑膜脑炎到可能与格林-巴利综合征相关）的广谱疾病严重程度。由于发热、头痛和关节痛等临床症状和体征存在重叠，OROV感染可能被误诊为登革热、基孔肯雅热、寨卡或疟疾感染，从而阻碍监测工作。值得注意的是，OROV感染可呈双相病程，症状在初次发作后约1周复发。近期亦有垂直传播的报道，与流产、死产和先天性畸形（如小头畸形）相关。
2024年，欧洲报告了19例输入性OROV病例，其中西班牙12例、意大利5例、德国2例，其中18例与古巴旅行相关，凸显了旅行相关风险。尽管欧洲不存在库蠓（C. paraensis），但白纹伊蚊（Aedes albopictus）在离体实验条件下于温暖环境中表现出较低的媒介能力，提示若流行病学与气候条件叠加，南欧部分地区存在季节性传播的理论可能性。
根据泛美卫生组织（Pan American Health Organisation, PAHO）和WHO的更新数据，截至2025年8月14日，2025年已确认超过12,786例OROV确诊病例，包括4例死亡。该疾病在地理上的扩散（2025年已在超过11个国家出现）凸显了全面了解传播、媒介、诊断、监测能力及临床影响（包括所报告的垂直传播）的迫切需求。
为此，研究人员开展了一项带有证据差距图谱（evidence gap map, EGM）的快速图谱综述，以识别并对OROV现有证据进行分类，从而为研究优先事项的确定提供信息。EGM基于系统方法学，作为可视化工具用于识别已发表证据所在领域、证据有限领域以及完全缺乏证据的领域（即"证据空白"）。在该EGM中，研究人员按研究领域、研究设计和地理区域对已识别的OROV证据进行了呈现。本文总结了该快速图谱综述的主要发现（完整报告已发表于英国政府网站），并有助于形成指导防范与应对的优先问题。
#### 2 方法
研究人员采用简化系统方法开展快速图谱综述，以回答"关于奥罗普切病毒可获得哪些证据？"这一综述问题，并遵循了适用于图谱综述的PRISMA范围综述核查清单。
在文献检索开始前制定了研究方案，该方案包含了EGM的框架，该框架在方法学综述、病毒学和昆虫学等领域专题专家的参与下制定。方案阶段即约定不进行批判性评价，因为研究旨在识别和分类现有原始研究以辅助研究优先事项确定，而不考虑其方法学质量。
##### 2.1 资格标准
纳入所有报告OROV的原始研究，包括人类和动物研究、实验室环境研究及建模研究。由于研究旨在识别原始研究以辅助研究优先事项确定，因此排除了指南、观点文章和综述（系统或叙述性）。然而，相关综述的参考文献列表被作为额外证据来源进行了筛查。对背景、国家、发表日期或语言没有限制。发表在同行评议期刊上的原始研究、预印本或灰色文献均被考虑纳入（会议摘要、学位论文、书籍或书籍章节除外）。
##### 2.2 检索策略
研究人员于2025年6月5日自数据库建库起在七个数据库（Ovid Medline ALL、Ovid Embase、Ovid Global Health、Web of Science Core Collection、medRxiv、bioRxiv和LILACS Plus）中进行检索。同日亦检索了七个灰色文献来源：PAHO机构知识库（IRIS）、加勒比公共卫生局（CARPHA）证据门户、Redalyc，以及WHO、美国疾病控制与预防中心（CDC）、PAHO和欧洲疾病预防控制中心（ECDC）网站。通过咨询布尼亚病毒科CORC专家并筛查检索中发现的系统综述和图谱综述的参考文献列表，识别了额外证据来源。
##### 2.3 筛选
使用EPPI-Reviewer网络版4对检索结果（数据库和灰色文献）进行筛选。标题和摘要筛选由两名评审员对20%的记录进行双人独立筛选，其余由一名评审员筛选。EPPI-Reviewer中的机器学习辅助筛选系统用于按可能相关性顺序筛选数据库检索结果。全文筛选阶段，5%的记录由两名评审员在试点阶段进行双人筛选，其余全文由一名评审员筛选并由第二名核查。对于额外证据来源（相关系统综述和图谱综述的参考文献列表及专家咨询），筛选由一个评审员单步完成。
##### 2.4 数据图表化
研究人员在EPPI-R中对纳入研究的研究设计、研究领域和地理区域进行编码。数据提取仅限于图谱所需数据，采用预定义框架。编码最初由两名评审员对10%的纳入研究进行双人完成，并经病毒学家确认，其余由一名评审员完成并由第二名核查。差异通过与第三名评审员和/或病毒学家讨论解决。
##### 2.5 可视化综合
研究人员使用EPPI-Mapper创建了交互式EGM，利用提取的编码按研究领域、研究设计和地理区域可视化OROV证据。在撰写本文过程中，作者使用M365 Co-pilot进行语言编辑，之后对内容进行了审查和编辑，并对发表文章的内容承担全部责任。
#### 3 结果
##### 3.1 检索结果
数据库检索返回3,796条记录，其中236条符合纳入标准。从其他方法（灰色文献检索、相关系统或图谱综述参考文献列表检索以及CORC成员咨询）中识别出599条记录，其中33条为唯一记录并符合纳入标准。
本综述共纳入269项研究。全文排除332条记录。
##### 3.2 研究特征
在269项研究中，122项为观察性研究（主要为横断面和描述性研究），74项为实验室研究，20项为动物源性现场研究，11项为建模研究。其余42项研究为多种设计（例如，一篇论文同时报告了人类观察性研究以及实验室研究或动物源性现场研究）。未识别到在人类中进行的干预性研究。
在研究领域方面，269项研究中有152项报告人类流行病学与监测，92项报告病毒学与发病机制，57项报告媒介与生态学，25项报告诊断学，14项报告医学对策（medical countermeasures, MCM），仅1项研究涉及公共卫生和社会措施。部分研究报告了多个研究领域。
269项研究中，233项报告了南美洲（205项）或中美洲和加勒比地区（28项）的数据和发现，这反映了OROV的地理学流行病学特征。另有32项研究报告了欧洲、28项报告了北美洲、3项报告了亚洲和大洋洲的数据和发现（部分研究报告了多个地理区域）。未识别到来自非洲的研究。
##### 3.3 可视化综合
269项研究被按研究领域、研究设计和地理区域映射到在线交互式EGM中。图谱为交互式，可通过点击双箭头展开类别。
##### 3.4 按研究领域综合
以下提供按研究领域划分的证据概览。部分研究报告了多个研究领域和/或多个地理区域。
###### 3.4.1 人类流行病学与监测
人类OROV流行病学与监测是证据最多的研究领域（269项研究中的152项）。其中，125项报告"人类监测"，70项报告"自然史与临床表现"。关于"传播模式"的证据较为有限，仅识别到7项研究。1项研究报告了OROV通过航空旅行潜在传播的可能性。152项研究中，119项为观察性研究，包括46项横断面研究和61项描述性研究。
###### 3.4.2 病毒学与发病机制
92项研究报告了病毒学与发病机制，其中62项报告"病毒基因组学"，11项报告"宿主免疫应答"，10项报告"病毒复制机制"，9项报告"病毒嗜性"，5项涉及病毒学与发病机制相关其他主题。92项研究中，42项为实验室研究（包括20项基因组测序研究和15项体外研究），24项为观察性研究（包括11项横断面研究和10项描述性研究）。
###### 3.4.3 媒介与生态学
57项研究报告了媒介与生态学，其中25项报告"动物宿主监测"，22项报告"节肢动物媒介监测"，12项报告"气候与环境因素"，10项报告"媒介能力"。证据主要基于多种研究设计相结合的研究（21项）和动物源性现场研究（20项）。
###### 3.4.4 诊断学
25项研究报告了OROV诊断学，其中12项报告"分子诊断"，4项报告"病毒测序"，4项报告"血清学诊断"，2项报告"临床诊断"，1项报告"检测标准"，4项涉及其他类型诊断。证据主要基于实验室研究（7项体外研究、4项基因组测序研究和7项其他实验室研究）。
###### 3.4.5 医学对策
14项研究报告了MCM，其中10项报告抗病毒药物，4项报告疫苗，1项报告中和抗体。7项研究结合了多种研究设计，5项为实验室研究，2项为建模研究。未识别到在人类中进行的干预性研究。
###### 3.4.6 公共卫生和社会措施
仅识别到1项关于公共卫生和社会措施的研究，该研究为一项关于南美洲医学生知识、态度和实践的横断面调查。未识别到关于媒介控制策略、个人防护装备和感染预防控制，或信息、健康教育和行为干预的研究。
#### 4 讨论
该EGM强调，大多数已识别的OROV已发表证据基于关于人类流行病学和血清监测的横断面和描述性研究，其次是关于病毒基因组学的实验室研究。多数描述性研究来源于该病毒呈地方性流行的南美洲和中美洲及加勒比地区。在媒介监测、病毒发病机制、诊断学及保护性免疫相关性方面发现的证据有限。未识别到在人类中进行的潜在治疗药物或疫苗的实验性研究。
仅识别到25项诊断学研究。由于该病毒往往在资源有限的偏远地区传播，准确的诊断学（分子和/或血清学）可能无法随时获得，这可能导致OROV感染被误诊或被忽视。巴西2024年暴发提供了病毒致病性增强以及新OROV重配株再感染可能性的体外证据，但关于宿主免疫应答、病毒发病机制和保护性免疫相关性的研究数量有限。
OROV缺乏MCM证据（特别是人类实验性和临床研究）可能归因于缺乏合适的动物感染和疾病模型以支持临床前研究。这些研究的缺失亦揭示了一个事实，即该病毒先前被认为引起轻微且自限性的感染，并强调了全球科学界过去对该病毒缺乏关注。
##### 4.1 局限性
由于该图谱综述以快速方法学开展，研究人员排除了任何未直接研究OROV的研究以确保综述问题的聚焦性。同样，检索策略中未包含媒介相关术语。因此，评估相关媒介但未涉及OROV的昆虫学研究未被纳入。故可能存在其他与理解OROV媒介、其生态学和媒介控制策略相关的研究结果未包含在EGM中。
该研究的主要方法学局限在于采用了简化方法，如全文筛选、编码和数据提取由一名评审员完成、另一名核查，而非由两名评审员独立完成。评审员之间潜在的不一致通过试点和质量保证流程降至最低。此外，通过咨询布尼亚病毒科CORC专家和筛查相关综述的参考文献列表，减轻了因单人筛选而遗漏相关潜在原始研究的风险。
本图谱综述工作旨在补充WHO/UKHSA CORC全球专家研讨会，该研讨会旨在制定OROV研发路线图。EGM的发现与路线图中确定的研究优先事项关键主题一致，其中包括建议：识别媒介孳生和城市传播的环境驱动因素；研究媒介能力、繁殖和行为；对新发变异株及决定致病性的遗传因素进行基因组监测；通过血清流行率研究评估人群暴露；识别可区分近期和既往感染的血清学标志物；开发快速护理点诊断方法；从地方性流行地区开发参考物质；开发临床前模型（包括攻毒模型）；推进治疗和疫苗候选物进入临床前测试，优先考虑具有交叉毒株保护作用的候选物。EGM与领域专家汇编的研发路线图的同步使用，有助于制定和优先确定最紧迫的研究问题，以应对OROV带来的公共卫生威胁并帮助遏制疫情。
独立于该研究，PAHO同事亦开展了一项OROV的EGM，作为为制定OROV表征及其公共卫生影响研究议程而召开的咨询会议的一部分。尽管两个EGM之间存在差异，包括纳入研究类型（PAHO EGM不仅限于原始研究，还纳入了系统综述）、研究领域分类方式（PAHO EGM围绕5个不同主题：垂直传播、媒介与宿主、流行病学与监测、实验室和临床方面）及研究映射方式（PAHO EGM按人群分组而非地理区域分类）方面存在差异，但主要发现相似，特别是突出强调了需要开展更多临床试验和MCM研究。PAHO EGM还强调孕妇和儿童研究稀缺。他们得出了在临床研究侧重上略有不同的结论，如确定病例定义以帮助早期诊断和管理，以及纵向研究调查其长期后遗症和垂直传播风险。
该EGM的开发和使用凸显了简化系统方法在识别证据空白方面的价值，尤其是在OROV快速扩展至新地区的背景下。将系统证据图谱与专家确定的临床研究优先事项相结合的方法已在其他疫情场景中试点，凸显了这种互补方法作为研究优先化工具的有效性。该EGM单独使用或与其他优先化工具联合使用，将帮助决策者可视化现有证据，并识别空白，如新媒介、变化生态或监测系统不一致等方面的数据有限。结合全球专家的贡献和已发表的研发路线图，EGM将有助于形成优先问题、指导投资决策、为决策提供信息，并加强将OROV作为流行病和大流行病应对优先病原体的防范工作。
