亚致死损伤恢复的动态数学模型：将恢复过程纳入多靶点理论以可视化损伤状态

《Journal of Theoretical Biology》：A dynamic mathematical model for sub-lethal damage recovery: integrating recovery processes into multi-target theory to visualize damage states

　　

摘要 量化辐射的生物效应对于放射治疗和辐射防护至关重要。尽管现有研究主要集中于对实验数据进行统计分析，但这种方法往往无法阐明其内在机制，从而限制了通用模型的建立。描述随时间变化的现象——例如分次照射过程中的亚致死损伤（SLD）修复——对现有的静态模型提出了重大挑战。针对这一问题，我们开发了一种基于机理的数学模型，该模型在传统多靶点单次打击模型的基础上，引入了各损伤状态之间明确的修复转移过程，从而能够同时描述辐射引起的损伤累积与生物修复过程。我们将该模型应用于Elkind和Sutton的经典分次剂量实验数据，并据此确定其参数。该模型成功重现了恢复间隔分别为0、2.5和23小时的处理条件下分次剂量存活曲线的主要特征。我们可视化了细胞群体内损伤状态分布的随时间变化。这些模拟为分次间恢复间隔后出现的特征性“肩部”响应提供了过程层面的解释。此外，估计得到的修复半衰期约为120分钟，这与哺乳动物细胞中DNA双链断裂修复的已报告时间尺度基本一致，支持了该模型参数的生物学可解释性。所提出的框架提供了一种描述辐射致细胞死亡动力学的简洁且可解释的方法，包括SLD修复，并可作为改进不同照射方案下辐射生物学效应机理建模的基础。

引言 定量理解辐射的生物效应需要基于机理的数学模型，利用依赖于时间常微分方程来描述物理损伤诱导与生物修复之间的相互作用。剂量率效应源于损伤与修复之间的竞争，是这一关系中的一个尤为关键方面，它构成了辐射防护和治疗计划的基础，并需要一个可解释的机理框架。国际评估已强调在评估低剂量和低剂量率效应时将修复过程纳入考量非常重要（Rühm等，2016）。本研究旨在开发这样一个模型。

历史上，Elkind和Sutton（1959、1960）在分次照射实验中展示了亚致死损伤（SLD）的修复，定量描述了一种现象：在后续照射后会出现“肩部样响应”。他们在《自然》（1959）和《辐射研究》（1960）上发表的开创性论文确立了经典的实验发现，即修复过程迅速进行，且充足的剂量间隔能够允许显著的存活率。这一里程碑式的数据集至今仍作为比较检验时间依赖性修复过程的模型的基准。因此，本研究聚焦于Elkind的数据以进行验证。

传统的靶理论虽然能够简明地解释存活曲线的形状，但未明确包含修复过程，使得修复参数难以与生物学机制建立联系。Lea和Catcheside（1942）引入了一种校正因子以考虑照射期间的修复效应，但这并未直接描述分次照射过程中剂量间隔期间的修复。另一方面，线性二次（LQ）模型在临床应用中广泛使用，但其参数具有有限的机理可解释性（Yoshida等，2019）。临床和防护领域的综述在将LQ模型定位为标准的的同时指出，必须用机理模型对其进行补充，特别是在处理剂量率效应和时间效应方面。因此，需要将修复过程整合到方程组中的一种理论（Fowler，1989）。

典型的机理模型包括致死-潜在致死（LPL）模型（Curtis，1986）、修复-误修复-固定（RMF）模型（McMahon和Prise，2019）以及微剂量学动力学模型（MKM）（Hawkins，1998），这些模型利用动力学描述符来处理损伤诱导、修复和误修复。这些模型有助于将DNA双链断裂（DSB）动力学和辐射品质与细胞存活联系起来，但为Elkind类型的亚致死损伤修复提供一个简洁且可视化的框架仍然非常有用。非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）是两种主要的DSB修复途径，它们具有不同的动力学特征和细胞周期依赖性。因此，我们开发了一个紧凑的常微分方程模型，在靶理论中添加了明确的修复转移过程。

我们此前提出了打地鼠理论，原则上处理了剂量率依赖性，并针对基因突变数据进行了验证（Manabe等，2015）。该理论的核心假设是，观察到的生物效应由两个过程的动态平衡决定：辐射引起的物理损伤诱导和生物体的生物修复。在本研究中，我们将一个修复模型应用于该框架，并将其拓展至辐射致细胞死亡。该模型的基本概念由Wada等人（待发表）提出，本研究利用Elkind的数据进行了首次严格的验证。具体而言，我们确定了靶点数量、固有敏感性和修复速率常数，并评估了是否能使用一组共同参数重现Elkind和Sutton（1960）所报告的在0、2.5和23小时的分次间恢复间隔后，再次出现肩部样响应。此外，通过可视化损伤状态分布的随时间演化，我们将群体层面的存活率变化与底层的潜在有效损伤状态动力学联系起来。这为探究不同照射方案下时间依赖性修复过程提供了临床前和现象学基础，但直接应用于临床治疗计划仍需要使用适当的实验和临床数据集进行进一步验证。

本文其余部分分为五个章节：第2节描述Elkind和Sutton的经典分次剂量实验数据集；第3节介绍数学模型，该模型在传统多靶点单次打击模型中引入了损伤状态之间明确的修复转移过程；第4节将模型应用于该数据集，确定模型参数，并可视化细胞群体内损伤状态的时间进程；第5节讨论该模型的生物学解释、理论意义、局限性和未来展望；最后，第6节总结研究的结论。

章节摘录
数据集 本研究使用了Elkind和Sutton（1960）报告的叙利亚仓鼠V79细胞的经典分次X射线数据。首先给予5.05 Gy的剂量，剂量率为7.22 Gy/min，随后要么没有间隔（0 h），要么经过2.5或23小时的孵育间隔后再进行第二次照射。由于原文未列出数值，我们根据Elkind和Sutton（1960）图11中的点进行提取，并使用了Graph Digitizing System（GSYS）进行数字化（北海道大学）。

数学模型 在本节中，我们构建了一个模型，在传统多靶点单次打击模型中引入了损伤状态之间明确的修复转移过程。在该模型中，细胞拥有多个“靶点”，当所有靶点均受到一个或多个损伤（“打击”）时，细胞死亡。

单次剂量条件 模型参数n（靶点数量）和κ（固有放射敏感性）是根据Elkind和Sutton的单次剂量数据（0小时恢复）确定的。如第3.2节的假设4所述，基于无恢复项处理数据得出的传统多靶点模型被用作针对该高剂量率急性照射条件的实用近似。在短时间照射期间包含修复效应的影响仅作为局部敏感性分析予以考察。

模型对SLD修复现象的重现及其意义 本研究应用的数学模型在经典多靶点单次打击框架内描述了损伤累积和修复的随时间演化。它成功重现了Elkind和Sutton（1960）所报告的叙利亚仓鼠V79细胞的分次剂量数据集。如图3所示，使用一组单一参数（包括靶点数量n、固有放射敏感性??和修复速率常数??），模型不仅一致地描述了……

结论 在本研究中，我们利用一种扩展了经典多靶点单次打击框架的机理数学模型，通过引入损伤状态之间明确的修复转移过程，定量描述了亚致死损伤（SLD）修复。使用由靶点数量（n）、固有放射敏感性（κ）和修复速率常数（ρ）组成的共同参数集，模型重现了……

CRediT作者贡献声明 柴田廉太：形式分析、验证、可视化、撰写原稿、软件。佐藤文信：监督。秋山阳子：监督。楢原雄一郎：概念化、经费获取、方法论、监督、撰写-审阅与编辑。

生成式人工智能及人工智能辅助技术在写作过程中的声明 在准备本文过程中，作者使用了Google Gemini和OpenAI Codex来改善手稿的可读性和语言，协助翻译和格式化，并支持修改图表和数据呈现的准备。在使用这些工具/服务之后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。

资金来源 本研究得到了日本学术振兴会科研基金项目（KAKENHI）基金编号22K04987的支持。

未引用参考文献 Asaithamby and Chen, 2009; Bodgi et al., 2016; De Marco et al., 2025; O'Leary et al., 2016; Pujar et al., 2018; Rothkamm and Lobrich, 2003; Shibata and Manabe, 2026; Taft and Mattick, 2003; Takata et al., 1998; Toulany, 2019; 联合国原子辐射影响科学委员会, 2022; Wada et al., 待发表。

利益冲突声明 作者声明他们没有已知的、可能影响本文所报告工作的相互竞争的经济利益或个人关系。

柴田廉太 | 佐藤文信 | 秋山阳子 | 楢原雄一郎
大阪工业大学工学部可持续能源与环境工程系，日本大阪府吹田市山田丘2-1，邮编565-0871