仅在稳定选择作用下多基因多态性的长期暂时性维持

《Journal of Theoretical Biology》：Prolonged Transient Persistence of Polygenic Polymorphism under Stabilizing Selection Alone

　　

**摘要**

在数量性状的进化理论中，突变-选择平衡对于维持多态性是至关重要的，其中稳定化选择通常被认为会消除底层位点的遗传变异。为了孤立选择的作用，我们以数学严格的方式重新审视稳定化选择对遗传多态性的影响。遵循经典的稳定化选择模型，我们显式地将种群均值 μ 分解到所有 n 个贡献位点上，从而将模型转化在一个 n 维动力系统内。完全多态性稳态方程具有唯一的代数候选解，当且仅当其所有分量均位于 (0,1) 内时，该候选解才是生物学可行的内部平衡点。在平衡点处的线性化分析揭示了鞍点结构：在等位效应相等的情况下，恰好有一个特征值为负，其余 n?1 个特征值为正。在等位效应相等的情况下，线性稳定子空间和不稳定子空间分别为 Es=span{1} 和 Eu=ker(1T)；相应的局部非线性不变流形在 p* 处与这些空间相切。稳定模态将种群均值恢复到平衡值 μ*，该值不必等于最优值 θ，而不稳定模态在一阶意义上对均值是中性的。相对速率比 |λs|/λu=2n?1 表明集体弛豫比位点分化更快，而绝对的局部停留时间由 λu 和初始不稳定位移控制。非零的不稳定分量会导致从完全多态性鞍点的局部偏离，但局部分析不能对全局极限状态进行分类。在完整的非线性系统中，非平凡平衡点不是渐近稳定的。模拟显示，逃离多态性邻域的过程被显著延迟，产生了多态性的长有限时间持久性。因此，鞍点几何结构可以产生潜在较长的确定性有限时间多基因多态性持久性，但在没有突变的情况下，它不能提供渐近稳定的维持或有限种群的维持。

**引言**

维持数量性状底层位点的遗传多样性是进化数量遗传学中的核心问题。认为稳定化选择本身不足以维持遗传多态性的经典观点可追溯到 Wright（1935），并由 Robertson（1956）首次进行了系统研究。大多数早期分析集中在单位点系统上，其中稳定化选择通常被认为会将等位基因驱动至固定或丢失，而不是维持稳定的多态性。多基因模型由 Latter（1960）和 Bulmer（1972）进行了研究，Barton 后来发展了分析多态性平衡稳定性的通用多位点框架 Barton（1986）。在该框架中，平均适应度的对数 Hessian 矩阵被用来表征系统对平衡点附近扰动的响应。对于贡献单一数量性状的 n 个双等位位点，Barton 的分析表明，在仅有稳定化选择的情况下，稳定多态性平衡最多只能在一个位点上维持 Barton（1986）。这一结果为经典观点提供了严格的理论基础，即突变对于在稳定化选择下保持可遗传的遗传变异是必不可少的 Turelli（1984）。

因此，此后的许多工作都在突变-选择平衡的框架内研究了等位基因多态性的维持。以往的研究分析了在多态性模型中纳入显性效应 Kojima（1959）、上位性和遗传连锁 Nagylaki（1989）；Bürger 和 Gimelfarb（1999），以及位点间等位效应异质性 Gale 和 Kearsey（1968）；de Vladar 和 Barton（0000）时多态性如何被维持。后来的研究进一步使用基于特征值的分析揭示了突变-选择平衡下多态性维持中的阈值行为 de Vladar 和 Barton（0000）。这些研究共同确立了突变-选择平衡作为解释数量遗传变异稳定维持的核心理论框架。

在没有突变的情况下，稳定化选择也已在几种情境中得到研究。一些研究考察了少量位点的稳定化选择模型中内部平衡点的稳定性 Nagylaki（1989），而另一些则考虑了强选择下多态性的维持 Gavrilets 和 Hastings（1994）。Waxman（2002）系统地研究了无限种群中稳定化选择下数量性状的进化动态，并为初始高斯性状分布推导了解析解。然而，这些研究并没有完全刻画一般多位点等位基因频率系统中内部平衡点的局部动态结构。特别地，在没有突变的情况下，围绕这样一个平衡点的稳定方向和不稳定方向如何塑造有限时间多态性，仍然理解不足。

在本研究中，我们通过分析耦合多位点动力系统的雅可比矩阵及其特征值谱，重新审视了无突变的稳定化选择。遵循经典的稳定化选择模型，我们显式地将种群均值 μ 分解到所有 n 个贡献位点上，从而将动力学表述为 n 维等位基因频率方程组。我们证明完全多态性稳态方程具有唯一的代数候选解 p*，且仅在所述可行性条件下才是内部平衡点。在等效应情况下，围绕该平衡点的线性化分析揭示了鞍点结构，具有一个绝对值较大的负特征值和 n?1 个绝对值较小的正特征值。稳定方向对应于改变种群均值 μ 并使其恢复到平衡均值 μ* 的等位基因频率集体偏移，而不稳定方向对应于一阶意义上不改变种群均值的位点间等位基因频率再分配。这种谱结构产生了强烈的时间尺度分离：均值恢复动态快速，而位点分化不稳定性则展开得慢得多。因此，虽然内部平衡点不是渐近稳定的，但完整非线性系统的轨迹可以在较长的瞬态期间保持在其附近，特征不稳定时间尺度为 τu=1/(s a2 p*(1?p*))。这为鞍点附近的确定性有限时间持久性提供了定量机制；它并非关于无突变情况下稳定或有限种群维持的主张。

**模型构建**

我们首先构建无突变情况下稳定化选择下多位点数量性状的等位基因频率动力学。该构建显式地表征了种群均值对所有贡献位点的依赖性，从而将经典的单位点表达式转化为耦合的 n 维动力系统。然后我们刻画完全多态性平衡候选解及其可行性，在其之前分析其局部稳定性以及由此产生的时间尺度分离。

**数值实验与结果**

上述解析结果确立了内部平衡点处的一个一维稳定特征子空间、一个 (n?1) 维不稳定特征子空间，以及谱分离 |λs|/λu=2n?1。我们接下来考察这种局部几何结构如何在完整的非线性动力学中表现出来。第一个实验比较了沿稳定和不稳定特征子空间启动的轨迹以及混合扰动下的轨迹。第二个实验检验了瞬态寿命对初始不稳定振幅的预测依赖性。

**讨论**

本工作的核心发现在于，在纯稳定化选择下的多基因等位基因频率动力系统中，只要可行性条件成立，完全多态性平衡 p* 处就存在鞍点结构。该平衡点有一个强稳定方向，对应于改变种群均值 μ 并使其恢复到平衡均值 μ* 的等位基因频率集体偏移，以及 n?1 个弱不稳定方向，对应于……

**作者贡献声明**

石翔：原稿撰写、验证、方法论。康嘉怡：原稿撰写、方法论、概念构思。赵鑫：审阅与编辑、概念构思。孙楠：审阅与编辑、概念构思。杨振宁：审阅与编辑、监督、概念构思。吴奇：原稿撰写、监督、方法论。

**利益冲突声明**

作者声明不存在利益冲突。

**致谢**

本工作得到清华大学教育基金会基金和国家自然科学基金（批准号 12201015）的支持。

石翔 | 康嘉怡 | 赵鑫 | 孙楠 | 杨振宁 | 吴奇

清华大学数学科学系，北京，100084，中国