木犀草素-7-O-葡萄糖苷通过抑制氧化应激、炎症和凋亡防治镉诱导大鼠心脏毒性的药物治疗作用：Nrf2/HO-1和TLR4/MyD88/TRAF6/NF-κB信号通路的作用机制

《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》：Pharmacotherapeutic effects of kumatakenin against cadmium-induced cardiotoxicity in rats via suppression of oxidative stress, inflammation, and apoptosis: Role of Nrf2/HO-1 and TLR4/MyD88/TRAF6/NF-κB signaling pathways

　　

摘要

背景

镉（Cd）是一种剧毒的非必需重金属，与心脏毒性密切相关。木犀草素（KM）是一种天然存在的黄酮类化合物，具有显著的药理特性。因此，本研究旨在考察KM在对抗大鼠心脏组织中镉诱导毒性的保护心脏作用。

方法

实验中，将48只成年白化大鼠分为四组：对照组、镉处理组（5 mg/kg）、镉+KM联合处理组（5 mg/kg + 25 mg/kg）和仅KM处理组（25 mg/kg）。通过标准比色法测定进行生化分析，并通过ELISA和qRT-PCR分别检测细胞因子水平和mRNA表达量。

结果

研究结果表明，镉处理抑制了Nrf2/HO-1抗氧化通路，导致抗氧化酶（GSR、CAT、GPx和SOD）活性降低，同时活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平升高。此外，镉暴露还增加了心脏损伤标志物水平，包括肌酸激酶-MB（CK-MB）、肌钙蛋白I、磷酸肌酸激酶（CPK）和乳酸脱氢酶（LDH）。而且，TLR4、MyD88、TRAF6和NF-κB的表达在镉处理后上调，导致促炎细胞因子分泌增加，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、环氧合酶-2（COX-2）和白介素-1β（IL-1β）。此外，镉中毒上调了Bax和caspase-3基因表达，下调了Bcl-2表达，同时加剧了组织病理学异常。然而，KM联合处理通过其抗氧化、抗炎和抗凋亡特性，改善了所有这些异常，并显著恢复了心肌结构。

结论

总体而言，KM通过恢复抗氧化状态以及抑制炎症和凋亡，在大鼠中显示出对抗镉诱导心脏毒性的良好治疗潜力。

引言

镉（Cd）是一种有毒重金属，由于各种工业和农业活动而广泛存在于环境中。人为活动，包括冶炼过程、电池制造、电镀和磷肥使用，已被确认为镉进入大气、土壤和水体的主要途径[1]。人类通过吸入空气颗粒物、饮用受污染的水和食物以及吸烟暴露于这种有毒物质中，其中吸烟是非职业性镉暴露的主要来源之一[2]。镉在生物系统中具有持久性，人体无法有效清除镉，导致其在体内长期存在，报道的生物半衰期在25至30年之间[1]、[2]、[3]。由于长期滞留，镉通过体循环逐渐重新分布，并倾向于在肝脏、肾脏和心脏等重要器官中积累[1]。

在这些器官中，心脏对镉诱导的损害尤为敏感[4]、[5]、[6]。镉暴露与多种心血管疾病相关，如心肌梗死、心脏肥大和动脉粥样硬化[4]、[7]。镉通过细胞水平上的多个连续过程影响心血管系统。ROS的过量产生通过抑制SOD和CAT等抗氧化酶，破坏氧化还原平衡和机体抗氧化防御机制的完整性，从而损伤细胞膜、结构蛋白和DNA[1]。镉还干扰线粒体功能，而线粒体是能量产生的主要场所，导致心肌细胞ATP合成减少和能量代谢改变[8]、[9]。线粒体功能障碍与氧化应激共同激活炎症信号通路，导致促炎因子浓度升高和心肌病[10]。炎症和氧化应激的累积效应可导致心肌细胞凋亡[3]、[9]。过度的凋亡造成心脏结构改变和功能障碍[11]。

考虑到合成心脏保护药物的局限性和副作用，人们对天然化合物作为替代品的兴趣日益增长，因为其安全性高且成本相对较低[12]、[13]、[14]。先前的研究表明，天然产物能提供显著的保护作用[15]、[16]、[17]。其中，木犀草素（KM）是一种天然存在于丁香等药用植物中的黄酮类化合物[18]。它已在不同的计算机模拟/体外模型中显示出抗氧化和抗炎活性[18]、[19]，表明其可能用于保护组织免受毒素诱导的损伤。尽管人们对KM保护性能的兴趣日益增加，但KM对抗镉诱导心脏毒性的保护作用尚未被研究。

章节摘要

化学试剂

镉（CAS号：7440-43-9；纯度99.5%；分子量112.41 g/mol）购自Sigma Aldrich（美国）。木犀草素（CAS号：3301-49-3；纯度99.31%；分子量314.29）购自MedCamExpress（美国）。

实验动物

共获得48只白化大鼠（体重230-250 g），并在费萨尔阿巴德农业大学（UAF）的动物饲养单元进行适应后开始实验。动物饲养在通风的不锈钢笼中，处于标准化环境条件下。

Cd和KM对Nrf2/HO-1通路的影响

与对照组相比，镉暴露后心脏组织中Nrf2/HO-1的mRNA表达量显著降低（P < 0.05）。然而，镉和KM同时给药后，Nrf2/HO-1的表达相对于镉处理组恢复至正常水平。仅使用KM给药与对照组相比无显著差异（图1）。

Cd和KM对生化标志物的影响

镉暴露导致MDA和ROS含量显著升高（P < 0.05），同时SOD、CAT、GPx和GSR活性降低。

讨论

镉是一种环境污染物，会导致严重的心脏损伤。镉引起的心脏损伤与氧化损伤和炎症相关[3]。虽然重金属中毒的传统治疗方法是使用螯合剂，但这种治疗往往引起多种副作用。这些局限性促使科学家探索植物源性生物活性分子，以提供更安全且经济有效的替代方案来对抗重金属诱导的

结论

总体而言，本研究表明KM在大鼠中对抗镉诱导的心脏毒性具有心脏保护效果，可能通过增强抗氧化作用以及减轻炎症和凋亡实现。这些发现强调了KM对抗镉相关心脏损伤的治疗潜力；然而，还需要进一步的蛋白质水平验证研究以阐明潜在的分子机制，并评估长期效应、药代动力学、安全性和

伦理声明

本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究已获得费萨尔阿巴德农业大学（UAF）机构伦理委员会的批准。

未引用参考文献

[49]、[50]、[51]、[52]、[53]、[54]、[55]

资助

本研究由安徽省重点科技计划项目（202523n10050003）、安徽省高校生物技术"双师双能"型教师团队（2025年）和安徽省教育厅科学研究重点项目（2025AHGXZK30080）资助。

CRediT作者贡献声明

Muhammad Umar Ijaz：撰写—初稿、方法论、调查、概念构思。Rabia Azmat：撰写—初稿、方法论、调查、数据整理。Moazama Batool：可视化、验证、正式分析、数据整理。Ming Zhang：撰写—初稿、验证、软件。Wenxiang Li：撰写—审阅与编辑、可视化、软件。Guoping Zhu：撰写—审阅与编辑、经费获取、概念构思。

利益冲突声明

作者声明，不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本研究由安徽省重点科技计划项目（202523n10050003）、安徽省高校生物技术"双师双能"型教师团队（2025年）和安徽省教育厅科学研究重点项目（2025AHGXZK30080）资助。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

Muhammad Umar Ijaz|Rabia Azmat|Moazama Batool|Ming Zhang|Wenxiang Li|Guoping Zhu

安徽师范大学生命科学学院，安徽师范大学分子酶学及主要代谢疾病机制省级重点实验室，中国芜湖