硒连接1,2,3-三唑偶联物的设计、合成、抗菌活性评价及计算机模拟研究

《Journal of Molecular Structure》：Design, Synthesis, Antimicrobial assessment and In silico studies of Selenium tethered- 1,2,3-Triazole Conjugates

　　## 摘要- 通过点击反应合成了硒键合-1,2,3-三唑共轭物。- **7e** 对*枯草芽孢杆菌*展现出优于标准药物诺氟沙星的抗菌效果。- **7j** 对*黑曲霉*展现出强效抗真菌活性。- 药代动力学和ADMET分析表明该类杂合物具有良好的药物属性。## 引言抗菌药物耐药性的全球性上升对现代医学提出了严峻挑战。每年，多重耐药（MDR）细菌和真菌感染导致数十万人死亡，给医疗系统带来巨大压力，并使传统抗生素和抗真菌药物越来越无效[[1], [2], [3]]。世界卫生组织已将抗菌药物耐药性列为全球十大健康威胁之一[[4], [5], [6]]。这一紧迫性要求发现并开发具有改善治疗效果和降低耐药潜力的新型小分子。为此，药物化学家采用了分子杂化策略——将两个或多个具有药理活性的骨架组合到单一分子中，以在统一的治疗框架内利用其互补的生物特性[7,8]。在含氮杂环中，1,2,3-三唑环因其广泛的生物活性而受到高度关注，包括抗菌、抗真菌、抗癌、抗氧化、抗结核、抗疟疾和抗炎作用[[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]]。三唑核日益增长的药用重要性还体现在其存在于众多生物活性分子和已批准的药物中（图1）。此外，硒是一种必需的微量元素，以有机硒化合物（如硒代半胱氨酸、硒代蛋氨酸和Se-甲基硒代半胱氨酸）的形式天然存在[20]。这些天然存在的硒代谢物以其抗氧化、化学保护和免疫调节特性而闻名，这激发了新型硒基治疗剂的开发。硒的治疗意义体现在基于硒的药物开发中，如依布硒、亚硒酸钠和硒酸钠，它们表现出多样化的生物活性，包括抗氧化、抗炎、神经保护和抗癌作用（图1）。这些成就激发了人们对设计新型有机硒化合物用于制药应用的兴趣[21]。将硒与具有生物特权的杂环骨架（如咪唑、苯并咪唑、三唑、香豆素、喹啉和吲哚）结合已成为一种有效策略，用于开发具有增强抗菌、抗癌、抗氧化和抗炎特性的新型生物活性分子[[22], [23], [24], [25], [26], [27]]。他唑巴坦**（a）**是一种临床上重要的β-内酰胺酶抑制剂，用于联合抗生素治疗。同时，硒已成为药物化学中的重要生物活性元素[28]。类似地，硒是一种存在于天然化合物中的必需生物活性元素，如L-硒代蛋氨酸**（b）**，其以抗氧化、化学预防和生物调节特性著称。基于这一理念，将硒引入有机框架通常可以改善氧化还原行为、脂溶性和药理性能，使有机硒化合物成为药物发现中的理想候选物[29]。在先前的研究中，3,5-二甲基-4-硒氰酸异噁唑**（c）**因其抗氧化和酶调节特性而备受关注，以及苯并咪唑-三唑杂合物[30]。此外，已证明4-[4-((4-(1*H*-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)甲基)-1*H*-1,2,3-三唑-1-基]苯甲酸**（d）**对*铜绿假单胞菌*、*金黄色葡萄球菌*和*白色念珠菌*表现出显著的抗菌活性[31]。图2受这些先例启发，本研究聚焦于设计、合成和表征一系列新型硒键合-1,2,3-三唑衍生物**（7a–7o）**，旨在整合硒和三唑基团的双重优势。采用体外试验检测了其抗菌和抗氧化活性。此外，还进行了分子对接和ADME研究，以深入了解其结构和生物特性。## 章节摘要### 常规在本研究中，所有化学品均购自Alfa-Aesar或Sigma Aldrich，未经进一步纯化直接使用。所合成化合物（**7a-7o**）的熔点采用开口毛细管法测定。溶剂按照文献中的标准程序进行干燥。薄层色谱（TLC）使用预涂Merck硅胶板（SIL G/UV 254, ALUGRAM）进行，以乙酸乙酯:正己烷为溶剂体系。斑点显色### 化学新型硒键合-1,2,3-三唑衍生物**（7a-7o）**的通用合成路线如图1所示。首先，芳胺衍生物**（1a-1c）**与二芳基二硒醚取代基**（2）**在DMSO中以CuI为催化剂，通过重氮化反应得到苯基硒基氨基苯取代物**（3a-3c）**[32]。在下一步中，使用亚硝酸钠与浓盐酸以及水溶液中叠氮钠，从芳胺**（3a-3c）**形成芳基叠氮化物衍生物**（4a-4c）**[33]。同时，### 结论在本研究中，合成并表征了一系列新型硒键合-1,2,3-三唑共轭物**（7a–7o）**，它们展现出强效的抗菌活性。在所合成的化合物中，**7m、7n、7k**和**7e**对*枯草芽孢杆菌*表现出强效抗菌活性，优于参考药物诺氟沙星。关于抗真菌活性，化合物**7l**对*腐皮镰刀菌*表现出 exceptional 效力，MIC值为0.0060 μmol/mL，而化合物**7n**展现了最强### CRediT作者贡献声明**Yash Solanki**：撰写原始稿件，正式分析。**Amit Kumar**：撰写-审阅与编辑。**Sonia Rohilla**：撰写-审阅与编辑，正式分析。**Bhawana Pareek**：指导，正式分析。**Vikas Verma**：指导，资源，方法论，调查研究。**Ashwani Kumar**：软件，数据管理。**Vikramjeet Singh**：数据管理。**Navneet Goyal**：验证。**Puneet Bhyan**：正式分析。### 数据可用性本文章所描述的研究未使用任何数据。### CRediT作者贡献声明（补充）**Yash Solanki**：撰写–原始稿，正式分析。**Amit Kumar**：撰写–审阅与编辑。**Sonia Rohilla**：撰写–审阅与编辑，正式分析。**Bhawana Pareek**：指导，正式分析。**Vikas Verma**：指导，资源，方法论，调查研究。**Ashwani Kumar**：软件，数据管理。**Vikramjeet Singh**：数据管理。**Navneet Goyal**：验证。**Puneet Bhyan**：正式分析。### 利益冲突声明作者声明他们不存在任何已知的竞争性经济利益或其他利益冲突。Yash Solanki | Amit Kumar | Sonia Rohilla | Bhawana Pareek | Vikas Verma | Ashwani Kumar | Vikramjeet Singh | Navneet Goyal | Puneet Bhyan