《Nature Microbiology》：Lack of ancestral SARS-CoV-2 imprinting promotes Omicron sublineage BA.3.2.2 infection in children
编辑推荐：
持续发生的SARS-CoV-2演化受到人群水平免疫印记（immune imprinting）的制约。近期基因组监测揭示了一个出乎人口学预期的转变：Omicron亚系BA.3.2.2在全球儿科人群中占优势。研究人员在此表明，这种儿科易感性源于针对祖先SARS-C
持续发生的SARS-CoV-2演化受到人群水平免疫印记（immune imprinting）的制约。近期基因组监测揭示了一个出乎人口学预期的转变：Omicron亚系BA.3.2.2在全球儿科人群中占优势。研究人员在此表明，这种儿科易感性源于针对祖先SARS-CoV-2武汉株的免疫印记缺失。血清学分析显示，未暴露于祖先株的幼儿未能中和BA.3.2.2。单B细胞测序分析表明，BA.3.2.2逃逸靶向ACE2结合位点、由免疫球蛋白重链可变区（IGHV）胚系基因IGHV2-5和IGHV5-51编码的Omicron特异性Class 1/4中和抗体，这些抗体在弱印记个体中占优势。BA.3.2.2仍对由IGHV3-53/66编码的广谱交叉反应性Class 1抗体敏感，此类抗体通常在具有强武汉株印记的成人（如mRNA疫苗接种者）中富集。综上，这些发现表明经典免疫印记对高度分化变异株提供更优保护，解释了BA.3.2.2的年龄偏向传播，并为未来儿科疫苗接种策略提供依据。
SARS-CoV-2的演化景观表现为Omicron衍生谱系在广泛人群免疫下的持续适应。2025年以来，JN.1 descendant NB.1.8.1和重组谱系XFG成为主要流行变异。与这种渐进式Omicron演化不同，BA.3.2.2属于高度分化的盐跃式（saltation）变异：其刺突相对BA.3携带超过50个突变、相对JN.1超过40个突变，抗原性与JN.1谱系病毒明显不同，但此前总体传播受限，可能反映刺突构象改变、进入效率降低或复制较慢等适应性代价。然而，自2025年末以来BA.3.2.2在多地区流行率上升，2026年初继续全球扩展；更关键的是，基因组监测发现其在儿科人群中显著富集，而通常SARS-CoV-2变异导致的呼吸道疾病对老年人群负担更重。单纯免疫幼稚性难以解释：从XBB谱系向BA.2.86/JN.1的抗原转换未出现类似年龄偏斜；儿童祖先株疫苗覆盖较低且较晚，弱祖先株印记理论上应有利于对漂移Omicron谱系的广谱中和，但BA.3.2.2可能在弱印记个体抗体景观中存在更特定缺口。为此，研究人员分析印记依赖的抗体库差异是否解释BA.3.2.2的年龄相关传播。该文发表于《Nature Microbiology》。研究结论为：BA.3.2.2优先逃逸弱印记个体中富集的Omicron特异性Class 1/4抗体，同时对强印记成人中富集的IGHV3-53/66编码Wuhan交叉反应性Class 1抗体保持敏感；这解释了BA.3.2.2儿科富集，并提示未来儿科疫苗接种需兼顾变异匹配抗原与祖先诱导的Class 1广谱中和抗体基线。
方法上，研究人员利用GISAID EpiCoV序列元数据进行年龄分层流行病学分析；对来自中国的两个儿科队列（≤8岁未接种n=16；8–14岁接种武汉株灭活疫苗n=16）、20名成人（灭活疫苗仅n=12；mRNA疫苗n=8）及2025年2–8月北京和天津1,003份随机血浆样本开展假病毒（pseudovirus）中和试验；以荧光激活细胞分选（FACS）分选JN.1 RBD反应性记忆B细胞（memory B cells）并进行单B细胞V(D)J测序；表达87株重组单克隆抗体（mAb），并测试BA.3.2.2突变体假病毒的中和、ACE2抑制及VSV假病毒感染性。
结果部分：1. BA.3.2.2年龄偏向（BA.3.2.2 age bias）：通过GISAID 2025年12月1日至2026年5月24日序列元数据分析，BA.3.2.2在≤17岁人群中显著富集，0–9岁儿童最强，且在欧洲、北美和亚洲一致；XFG和NB.1.8.1则随年龄增长而升高并在老年峰值。各国祖先株疫苗覆盖显示儿童接种较成人更低且更晚。结论：BA.3.2.2儿科富集与低祖先株暴露相吻合。2. 儿童中BA.3.2.2中和有限（Limited BA.3.2.2 neutralization in children）：通过两个中国儿科队列血浆假病毒中和试验，≤8岁未接种儿童对D614G中和较低、对JN.1亚系尤其XFG中和较强，但对BA.3.2.2显著较低，16份中13份低于检测限；接种武汉株灭活疫苗的8–14岁儿童对BA.3.2.2中和较强并超过XFG。结论：弱祖先株印记与BA.3.2.2选择性逃逸相关。3. 印记强度决定BA.3.2.2中和（Imprinting strength dictates BA.3.2.2 neutralization）：通过20名成人队列、FACS、血浆RBD耗竭、假病毒中和及单B细胞V(D)J测序，mRNA疫苗组Wuhan交叉反应记忆B细胞更高、BA.3.2.2中和更强；灭活疫苗仅组对近期变异较高但对BA.3.2.2较低。强印记组富集IGHV3-53/66 Class 1，弱印记组富集IGHV2-5/IGHV5-51 Class 1/4。在1,003份随机样本中，高印记与弱印记分组经FACS验证；BA.3.2.2在弱印记和未接种组逃逸更强，强印记组IGHV3-53/66使用更高。87株mAb中，IGHV3-53/66 Class 1广泛保留对BA.3.2.1和BA.3.2.2中和，Class 1/4多被逃逸，仅2株保留活性。结论：BA.3.2.2逃逸Omicron特异性Class 1/4，同时保留对Wuhan交叉反应性Class 1的敏感性。4. BA.3.2.2潜在演化（Potential BA.3.2.2 evolution）：通过构建携带额外RBD替换的BA.3.2.2假病毒突变体并测试mAb和血浆，455-456 “FLip”组合等显著逃逸Class 1；Y505H回复突变恢复多数Class 1/4 mAb的中和，并提高弱印记和未接种组血浆中和而非强印记组。ACE2抑制和VSV假病毒感染性显示，F456L单独或与L455F组合维持或略增强ACE2结合和进入效率，L455S则明显损害受体结合。结论：BA.3.2.2可在弱印记人群获得更广抗体逃逸并保留或改善受体 engagement。
讨论部分总结：BA.3.2.2在儿科血浆中选择性中和降低与其儿童优先传播一致，提示新发SARS-CoV-2变异可能呈现人群特异性易感模式。与强祖先株印记通常限制对近期Omicron变异适应不同，BA.3.2.2呈相反模式：优先逃逸弱印记个体富集的Omicron特异性Class 1/4抗体，却对强印记个体富集的IGHV3-53/66编码Wuhan交叉反应性Class 1抗体敏感；这从抗体类别特异性机制上解释其儿科富集。经典免疫印记并非统一的中和保护屏障，其效用取决于新变异抗原景观；对特定盐跃式变异，胚系编码Class 1公共抗体的广谱中和可形成保护。弱印记儿童提供病毒低阻力传播的免疫生态位，可能降低其获得补充突变（如F456L相关改变）的遗传屏障，并可能催生兼具儿科抗体逃逸和Class 1逃逸特征的次级变异；JN.1更新mRNA疫苗对BA.3.2.2中和提升有限，且若主要由Wuhan交叉反应性Class 1抗体介导，则仍可能受额外Class 1逃逸突变影响。研究结论为：免疫印记的影响取决于病毒抗原变化与分层人群抗体库的交汇；未来儿科SARS-CoV-2疫苗接种应权衡变异匹配抗原的即时收益与建立广谱抗体基线的长期价值，需要将变异匹配特异性与祖先诱导Class 1中和抗体所赋予的广度相结合，以实现各年龄组的平衡保护。
