被忽视的群体：儿童与青少年甲状腺癌30年趋势分析及全球疾病负担

《Journal of the National Medical Association》：The neglected groups: Analyzing 30-year trends and global burden of thyroid cancer in children and adolescents

　　

摘要
目标
甲状腺癌（TC）在儿童和青少年中的全球流行病学数据仍然有限。本研究旨在考察过去三十年中这些年龄段人群的甲状腺癌负担及其时间趋势。

方法
这项横断面研究分析了儿童和青少年中与甲状腺癌相关的发病数、发病率、死亡数、死亡率、伤残调整生命年（DALYs）和早死损失寿命年（YLLs）及其年平均百分比变化。此外，我们研究了这些指标与社会人口指数（SDI）、医疗可获得性与质量（HAQ）指数、全民健康覆盖（UHC）以及严重急性呼吸道综合征冠状病毒 2 大流行的影响之间的关联。

结果
在过去三十年中，全球儿童和青少年的甲状腺癌发病率呈上升趋势；值得注意的是，在高 SDI 和高中 SDI 地区，这种上升趋势可能部分反映了诊断灵敏度的提高和过度诊断，这一点由同时期较低的死亡率所证实。高中 SDI 和中 SDI 地区显示出最高的发病率但较低的死亡率，而中低 SDI 和低 SDI 地区经历了最明显的发病率增长和较高的死亡率。国家 HAQ 和 UHC 指数与发病率呈正相关，但与死亡率、DALYs 和 YLLs 呈负相关。15-19 岁的女性青少年构成了最高风险群体，显示出最大的发病率、死亡率以及增长速率。

结论
过去三十年中，全球儿童和青少年的甲状腺癌发病率有所增加，这一趋势部分受到资源丰富地区检测能力增强和过度诊断的影响。应特别关注女性青少年以及中低 SDI 和低 SDI 地区的人群。公平分配优质医疗资源对于应对这些脆弱群体中日益增长的甲状腺癌负担至关重要。

引言
甲状腺癌（源自滤泡上皮细胞或旁滤泡上皮细胞）近几十年来发病率呈上升趋势，已成为内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一。1,2 尽管甲状腺癌在全球范围内相对常见，但在儿童和青少年中仍属罕见。然而，近年来成人和儿科人群的甲状腺癌患病率均有增加，尤其是分化型甲状腺癌（DTC）。3 在美国，1973 年至 2006 年间儿童 DTC 患病率每年增加 1.11%，2006 年至 2013 年间每年增加 9.56%。4 与成人甲状腺癌相比，儿科和青少年病例更常表现为多灶性，且诊断时淋巴结转移率显著较高，范围为 40% 至 90%，超过了成人观察到的比率。5 此外，在一项对韩国大型儿科甲状腺癌队列的回顾性分析中，与成人相比，患有多灶性疾病的儿童和青少年复发风险显著增加，5 年和 10 年复发率分别为 14.5% 和 34.4%。然而，复发率可能因国家而异。因此，迫切需要未来的多中心、标准化研究来控制混杂变量并产生更具权威性的数据。6 因此，从治疗角度来看，在儿科人群中早期发现和治疗甲状腺癌至关重要。

近几十年来全球观察到的甲状腺癌发病率显著增加，引发了关于诊断技术进步驱动的过度诊断贡献程度的大量辩论。在高 SDI 环境中，高分辨率超声和细针抽吸细胞学的广泛传播大大提高了对小型、亚临床甲状腺结节的检测能力，其中许多可能代表惰性病变，在患者一生中不会表现为临床显性。这种现象的特征是发病率上升与死亡率稳定或下降之间存在明显分离，已在成人人群中得到广泛记录，并日益被认为是资源丰富地区观察到的甲状腺癌流行的主要驱动因素。7 虽然儿科甲状腺癌通常表现出比成人更 aggressive 的生物学行为，但高 SDI 地区的儿童和青少年仍易受这种诊断转变的影响，因为在检查无关疾病时偶然发现的甲状腺结节可能会促使下游发现临床无意义的恶性肿瘤。

然而，目前的临床指南对于是否建议在儿童和青少年中进行早期甲状腺癌筛查没有明确建议。这主要是由于该人群中该疾病的发病率极低以及过度诊断的潜在风险。因此，诊断和治疗策略通常是从成人甲状腺癌方案中推广的。8,9 尽管如此，儿童和青少年的甲状腺癌在临床病理特征、分子特征和预后方面与成人存在显著差异。例如，与成人 DTC 相比，儿科病例中更常观察到 RET/PTC 和 NTRK 融合，而 BRAF V600e 和 RAS 点突变较少见。10,11 因此，由于这些不同的基因改变，甲状腺结节活检和甲状腺组织的分子检测的临床效用可能在儿科和成人人群之间有所不同。此外，由于预期寿命更长，儿童可能对治疗的长期不良反应更为敏感。仅依赖基于成人的诊断和治疗方法可能导致儿科病例中出现过度治疗和诊疗不足，可能损害身体健康、心理健康和长期发展。因此，必须给予这一年龄段特别关注，重点是制定量身定制的治疗指南和临床建议。

2022 年，欧洲甲状腺协会（ETA）基于 2015 年美国甲状腺协会（ATA）指南框架发布了《ETA 儿科指南》，为儿童和青少年甲状腺结节和甲状腺癌的管理提供临床建议。12 然而，高质量、最新的国家层面数据仍然有限，特别是在资源匮乏国家——这阻碍了全面流行病学概况和循证治疗指南的制定。13,14 此外，儿童和青少年甲状腺癌的危险因素仍不明确。儿童期接触电离辐射是唯一确定的危险因素。15 自严重急性呼吸道综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）出现以来，免疫系统被确认为人体对抗这种病毒感染的主要防御机制。16 最近的研究表明 SARS-CoV-2 与甲状腺癌之间可能存在联系。该病毒的主要靶点血管紧张素转化酶 2（ACE2）在甲状腺组织中大量表达，可能会直接损伤甲状腺细胞。17, 18, 19 此外，ACE2 激活引起的细胞因子环境可能会促进甲状腺癌的起始和进展。患有潜在自身免疫性甲状腺疾病（如桥本甲状腺炎）的患者，在感染 SARS-CoV-2 后甲状腺功能可能会恶化——最常见的表现为甲状腺功能减退。20,21 然而，其他潜在危险因素（如遗传、肥胖和碘摄入）的作用尚不清楚，SARS-CoV-2 与儿科人群甲状腺癌之间的可能联系仍在争论中。总体而言，缺乏关于儿科甲状腺癌的稳健、高质量研究，其潜在机制需要进一步调查。在甲状腺癌研究中持续忽视儿童和青少年，阻碍了实现联合国可持续发展目标（确保所有年龄段的健康生活并促进福祉）的进展。22

甲状腺癌是全球常见的恶性肿瘤，但在青少年中仍属罕见。然而，早期预防、诊断和治疗对于促进青少年健康、降低总体疾病负担至关重要。在本研究中，我们使用全球疾病、伤害和风险因素负担研究 2021（GBD 2021）的数据，评估了国家、区域和全球层面儿童和青少年甲状腺癌的发病率、死亡率、早死损失寿命年（YLLs）和伤残调整生命年（DALYs）。这些指标进一步按年龄组、性别和社会人口指数（SDI）进行了分层。由健康计量与评估研究所（IHME）协调的 GBD 2021 研究是一项全面且系统的倡议，估计了过去三十年间 204 个国家和地区的疾病、伤害和风险因素负担。此外，我们探讨了甲状腺癌与 SDI、医疗可获得性与质量（HAQ）指数、全民健康覆盖（UHC）以及 SARS-CoV-2 出现等因素之间的关联。本研究的目的是评估儿童和青少年甲状腺癌的流行病学和疾病时空分布负担，确定与该特定人群相关的危险因素，并评估 SARS-CoV-2 对疾病趋势的潜在影响。通过对这些工作的努力，我们旨在为制定优化的诊断和治疗策略提供信息，增强医疗资源分配，并最终通过循证临床指导减少儿科和青少年人群中甲状腺癌的全球负担。

章节片段
研究人群与数据收集
本研究不需要伦理批准，因为本研究使用的数据可在公共开放访问存储库（https://vizhub.healthdata.org/gbd-results/）中获得。安徽医科大学第一附属医院免除了这项横断面研究的知情同意和正式伦理审查。本研究遵循横断面研究准确和透明健康估计报告指南。23 本研究延续了我们团队在 [全球趋势] 上的工作。

全球趋势
全球范围内，1992 年至 2001 年儿童和青少年甲状腺癌发病率稳步上升（AAPC = 0.88, 95% UI: 0.62–1.14, P < 0.001），随后 2002 年至 2011 年间出现更急剧的增长（AAPC = 2.23, 95% UI: 1.97–2.49, P < 0.001）。2012 年至 2021 年期间，增长速率放缓（AAPC = 0.22, 95% UI: 0.03–0.41, P = 0.026）。相比之下，死亡率、DALYs 和 YLLs 通常呈下降趋势，最显著的减少发生在...

讨论
本研究首次报告了过去三十年间 5-19 岁儿童和青少年甲状腺癌导致的发病率、死亡率、DALYs 和 YLLs 的全球、区域和国家趋势，并按性别、SDI 和年龄组进行了分层。我们的结果表明，过去三十年中，儿童和青少年甲状腺癌的全球总 DALYs 和 YLLs 呈下降趋势，死亡率也呈逐渐下降趋势。与此同时，发病率自...以来一直上升。

结论
全球儿童和青少年甲状腺癌导致的死亡、DALYs 和 YLLs 均已下降；然而，发病率仍在上升。在区域和国家层面，SDI 值为高中和中的国家可以通过适应高 SDI 国家制定的临床指南来受益，以避免过度诊断和过度治疗。相反，中低 SDI 和低 SDI 水平的国家应优先关注儿童和青少年甲状腺癌，加强其医疗基础设施。

资助
本研究由安徽医科大学基金会（项目编号 2023xkj146）和安徽省自然科学基金（项目编号 2408085MH201）资助。

数据可用性
本研究使用的数据可从全球疾病、伤害和风险因素负担研究（GBD）2021 获得。（可在 https://ghdx.healthdata.org/gbd-2021 获取）。

CRediT 作者贡献声明
曲丹君：概念化、方法、软件。李芬芬：概念化、方法、软件。米晨思：数据管理、写作 – 初稿。刘宇辰：可视化、调查。刘海燕：监督、软件。周平婷：监督、软件。

致谢
我们感谢全球疾病、伤害和风险因素负担研究（GBD）2021 合作者们的研究。我们也感谢小明（[e-mail]）在探索 GBD 数据库方面提供的帮助。

曲丹君 | 李芬芬 | 米晨思 | 刘宇辰 | 刘海燕 | 周平婷