甲基取代对7-氮杂吲哚-3-甲醛氢键二聚体中羰基伸缩振动ν(C=O)的影响：X射线衍射、振动光谱与DFT研究

《Journal of Molecular Structure》：Effect of methyl substitution on carbonyl stretching vibrations in hydrogen-bonded dimers of 7-azaindole-3-carbaldehydes: X-ray, vibrational and DFT study

　　

• 2MeL的X射线衍射（X-ray diffraction）证实晶体中存在N–H···N氢键二聚体。
• 2MeL与5MeL的最稳定结构均含有反式取向的羰基。
• 2MeL与5MeL在羰基伸缩振动区间表现出不同的振动特征。
• 2MeL中吡咯环上的甲基取代基导致ν(C=O)降低。

研究背景与问题：7-氮杂吲哚衍生物因结构多样性和形成明确氢键组装的能力而受到关注，其骨架与嘌呤碱基结构相似，可参与与生物靶点的特定氢键相互作用，因而被用于分子识别、生物模拟相互作用及激酶抑制剂、抗癌、抗病毒、抗糖尿病等药物研究。7-氮杂吲哚骨架同时具有质子给体和受体位点，有利于形成中心对称N–H···N氢键二聚体；7-氮杂吲哚二聚体还可发生激发态双质子转移（excited-state double-proton transfer, ESDPT；激发态双质子转移过程），其效率和机制受氢键体系几何及骨架结构修饰影响。固态超分子组织强烈依赖芳环取代基类型和位置；尽管许多卤代7-氮杂吲哚形成中心对称双氢键二聚体，母体7-氮杂吲哚在晶体中并不形成经典二聚体单元，而采取由多重N–H···N氢键稳定的环四聚体排列，表明即使较小结构修饰也可显著影响分子间相互作用、晶体堆积、电子结构及振动性质。7-氮杂吲哚-3-甲醛（7-azaindole-3-carbaldehyde）衍生物因醛基引入额外功能位点而可参与分子间相互作用并影响分子构象和晶体堆积。已有研究显示醛基相对7-氮杂吲哚核心的取向可显著影响ν(C=O)振动性质，羰基伸缩振动是局部电子环境的敏感光谱探针，其频率依赖邻近取代基、氢键和分子间接触。甲基取代衍生物的合成和核磁共振数据已有报道，但其结构和振动性质尚未研究；烷基取代对7-氮杂吲哚-3-甲醛衍生物振动性质尤其是羰基伸缩模式的影响仍未被探索，而烷基取代位点可能改变芳环内电子离域并导致可测振动光谱变化。因此，研究人员针对2-甲基-和5-甲基-7-氮杂吲哚-3-甲醛（2MeL和5MeL）开展研究，以阐明两种甲基取代体系ν(C=O)光谱特征差异的结构和电子因素。
研究人员采用FT-IR和FT-Raman光谱、DFT计算和单晶X射线衍射研究2MeL与5MeL的振动性质，重点关注控制ν(C=O)伸缩频率的结构和电子因素，包括甲基取代基位置和氢键二聚体的影响。研究得出：2MeL单晶X射线衍射确认N–H···N氢键二聚体；2MeL与5MeL最稳定结构均含反式取向羰基；两者在羰基伸缩区间表现出不同振动特征，2MeL中吡咯环甲基取代导致ν(C=O)降低。该研究的意义在于将甲基取代位置、氢键二聚体结构与羰基伸缩振动联系起来，为理解该类7-氮杂吲哚-3-甲醛衍生物的结构—光谱关系提供依据。
关键技术方法（≤250字）：2MeL和5MeL购自BLD Pharmatech Ltd.；2MeL于277 K由甲醇溶液结晶，5MeL仅获得微晶。研究人员采用单晶X射线衍射（180 K，Ag-Kα，λ = 0.56083 ?）解析2MeL；记录FT-IR中/远红外与FT-Raman光谱；在密度泛函理论（density functional theory, DFT；电子结构计算方法）框架下用B3LYP-D3、PBE0-D3和ωB97X-D/6-31++G(d,p)优化二聚体并计算频率，以PBE0-D3/6-31++G(d,p)结果与实验比较，进行基组重叠误差（basis set superposition error, BSSE）/平衡校正（counterpoise, CP）相互作用能、HOMO–LUMO、分子静电势（molecular electrostatic potential, MEP）、自然键轨道（Natural Bond Orbital, NBO）、势能分布（potential energy distributions, PEDs）分析及Hirshfeld表面分析。
研究结果：
3.1 Quantum-chemical calculations and stability of dimers（量子化学计算与二聚体稳定性）：通过构建2MeL和5MeL若干二聚体排列并考察羰基顺/反取向及甲基取向，发现所有结构均由两个分子间N–H···N氢键稳定。2MeL中二聚体1为全局最小，二聚体2和4仅高1–2 kcal mol^?1，二聚体3在所有方法和对称条件下均有虚频，属高阶驻点；二聚体2和4还预测有弱分子内C–H···O接触。5MeL仅二聚体1为真最小，二聚体2和4约高4 kcal mol^?1，二聚体3仅高0.20 kcal mol^?1但有虚频，表明5MeL构象柔性较小。BSSE校正相互作用能为?21.66至?20.02 kcal mol^?1；两化合物最低能二聚体均具有相同反式羰基取向。
3.2 Crystal structure of 2MeL（2MeL晶体结构）：通过单晶X射线衍射发现2MeL属单斜空间群C2/c，形成中心对称R₂²(8) N–H···N二聚体，N–H = 0.89(2) ?、H···N = 2.02(2) ?、N···N = 2.9036(19) ?、N–H···N = 171(2)°，为强且近线性氢键；C₈=O₁相对C₃=C₂为反式，C₂–C₃–C₈–O₁扭转角近180°，与计算全局最小一致。晶体堆积还由C₉–H···O₁弱相互作用（H···O = 2.54 ?、C···O = 3.498(3) ?、C–H···O = 166.0°）和滑移π···π堆积（C_g···C_g = 3.6504(11) ?、面间距3.2545 ?、滑移1.653 ?、β = 26.9°）稳定。Hirshfeld表面分析显示H···H占41.5%、H···C/C···H占19.3%、H···O/O···H占15.2%、H···N/N···H占13.0%、C···C占4.6%，较小贡献为O···C/C···O 3.2%、C···N/N···C 2.7%、O···N/N···O 0.5%，定量支持强N–H···N氢键及弱C–H···O和滑移π···π作用。
3.3 Molecular structure and structural parameters（分子结构与结构参数）：通过DFT全弛豫计算并与XRD比较，2MeL二聚体1计算几何与实验晶体结构高度一致，键长和键角平均相对偏差分别为0.31%和0.48%；5MeL无单晶数据，其最稳定二聚体计算几何重现未取代7-氮杂吲哚-3-甲醛及卤代衍生物的结构特征，N–H···N距离约1.82–1.84 ?、键角约172°。
3.4 Vibrational spectra and solid-state effects（振动光谱与固态效应）：通过实验和计算IR/Raman及PED指认，2MeL的MAD/RMSD为IR 16.87/24.38 cm^?1、Raman 15.81/23.72 cm^?1；5MeL为IR 17.33/21.72 cm^?1、Raman 12.85/17.31 cm^?1，实验与缩放谐波频率吻合较好。2MeL的ν(C=O)单强带位于1643 cm^?1（IR）和1640 cm^?1（Raman）；5MeL位于1659 cm^?1（IR）和1661 cm^?1（Raman），与未取代L和5ClL的1653–1663 cm^?1相近；仅2MeL红移约20 cm^?1。5MeL的1684 cm^?1弱Raman带最可能为与ν(C=O)基频发生Fermi共振的组合频。C₉–H···O₁接触在L和5ClL中也存在且这些分子不显示如此降低，表明该分子间相互作用不导致红移；差异更可能与甲基在7-氮杂吲哚环上的位置及其对共轭醛基电子结构的影响有关。5MeL甲基连于吡啶环C5，远离Cα（C3），对共轭C₂=C₃–C₈=O₁片段影响预期很小；2MeL甲基连于邻近Cα的C2，其正诱导（+I）效应与反式C₂=C₃(α)–C₈=O₁片段内π电子共轭共同促进醛基电子密度离域，可能降低ν(C=O)。两化合物N–H伸缩区约3300–2500 cm^?1宽吸收及相对游离7-氮杂吲哚约3500 cm^?1的红移，确认中心对称氢键二聚体为固态主导结构基元。
3.5 Electronic structure analysis（电子结构分析）：通过HOMO/LUMO、MEP、NBO分析，发现两分子前线分子轨道主要离域于π共轭7-氮杂吲哚骨架和羰基，但2MeL中甲基对前线轨道贡献显著，5MeL中贡献较弱；两二聚体MEP相似，羰基氧为最负区域，甲基氢为最正区域。NBO自然原子电荷显示羰基氧电荷为2MeL ?0.58 e、5MeL ?0.57 e，吡咯氮为?0.57 e和?0.56 e，吡啶氮约?0.50 e，N–H氢约+0.47 e，二者差异很小；2MeL中羰基氧参与额外LP(O₁)→π^*(C₃–C₈)相互作用（29.4 kcal mol^?1），5MeL中不存在；2MeL中C₂=C₃与C₈=O₁通过π(C₂=C₃)→π^*(C₈=O₁)（26.6 kcal mol^?1）电子耦合，表明共轭片段π离域更有效；5MeL中羰基氧主导相互作用为LP(O₁)→σ^*(C₃–C₈)（18.8 kcal mol^?1），而2MeL对应作用为29.4 kcal mol^?1。这些结果说明2MeL中醛基更有效耦合入共轭π体系，可能使C=O略弱化并支持实验观察到的ν(C=O)红移。
讨论部分总结：作者将2MeL与5MeL尽管具有类似反式羰基取向却表现不同ν(C=O)的原因归结于Cα位结构环境差异；5MeL的C5甲基几乎不影响Cα，频率接近未取代L；2MeL的C2甲基邻近Cα，其+I效应与反式C₂=C₃(α)–C₈=O₁体系共振效应结合，改变C=O电子结构并降低羰基伸缩频率；NBO分析证实2MeL羰基氧存在额外供体—受体相互作用，支持其更大π电子离域，与实验红移一致。
研究结论翻译（第4节 Conclusions）：联合实验与计算研究为2-甲基-和5-甲基-7-氮杂吲哚-3-甲醛所形成的氢键二聚体的结构和振动性质提供了认识。量子化学计算表明，两化合物均优先形成具有反式取向羰基的中心对称N–H···N氢键二聚体。2MeL单晶X射线结构测定确认该结构基元，并进一步揭示次级C–H···O相互作用和滑移π···π堆积对超分子结构稳定的贡献。尽管2MeL和5MeL中羰基相对7-氮杂吲哚骨架具有类似反式取向，两种甲基衍生物仍表现出明显不同的ν(C=O)光谱模式；2MeL的ν(C=O)带较5MeL向低波数移动约20 cm^?1，计算得到的2MeL二聚体理论ν(C=O)伸缩频率也低于5MeL。该效应归因于Cα位（即邻近羰基的碳原子）不同结构环境：5MeL中甲基对Cα几乎无影响，C=O伸缩频率与未取代母体化合物L相似；2MeL中甲基连于邻近Cα的C2原子，其正诱导（+I）效应与反式C₂=C₃(α)–C₈=O₁体系共振效应结合，修饰C=O键电子结构并导致其羰基伸缩频率相对5MeL降低。NBO分析证实2MeL中羰基氧参与5MeL中不存在的额外供体—受体相互作用，为2MeL中更大π电子离域提供电子结构支持，并与实验观察到的ν(C=O)红移一致。