《Cancer Medicine》：Efficacy and Safety of Apixaban Thromboprophylaxis According to Baseline Chemotherapy Class in High-Risk Ambulatory Cancer Patients: A Post Hoc Analysis of the AVERT Trial
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背景：静脉血栓栓塞（VTE）是癌症患者发病和死亡的主要原因。AVERT试验表明，在开始化疗的中高危患者中，阿哌沙班血栓预防可降低VTE风险。然而，阿哌沙班在不同基线化疗类别中的疗效和安全性仍未完全阐明。
方法：研究人员对随机、双盲、安慰剂对照的AVERT试验进
背景：静脉血栓栓塞（VTE）是癌症患者发病和死亡的主要原因。AVERT试验表明，在开始化疗的中高危患者中，阿哌沙班血栓预防可降低VTE风险。然而，阿哌沙班在不同基线化疗类别中的疗效和安全性仍未完全阐明。
方法：研究人员对随机、双盲、安慰剂对照的AVERT试验进行了按化疗类别分层的post hoc分析（事后分析），比较阿哌沙班（2.5 mg每日两次）与安慰剂在开始化疗的门诊癌症患者中的效果。主要疗效结局为VTE，主要安全性结局为临床相关出血（大出血或临床相关非大出血（CRNMB）），均依据ISTH标准判定。亚组分析比较了铂类与非铂类化疗。Cox比例风险模型估计了风险比（HR）和95%置信区间（CI），并调整了年龄、性别和研究中心。采用治疗×铂类交互项评估铂类暴露对疗效的修饰作用。
结果：共纳入563例患者，并根据随机分组时的一种或多种化疗类别进行分类。与安慰剂相比，阿哌沙班在铂类（HR 0.30，95% CI 0.16–0.57）、紫杉类（HR 0.42，95% CI 0.23–0.75）、紫杉-铂类联合（HR 0.28，95% CI 0.12–0.68）、拓扑异构酶抑制剂（HR 0.32，95% CI 0.19–0.53）和抗代谢药方案（HR 0.25，95% CI 0.12–0.54）患者中似乎降低了VTE风险，且未增加出血。在安慰剂治疗患者中，铂类化疗与非铂类方案相比与更高的VTE风险相关（HR 2.25，95% CI 1.48–3.42），而在阿哌沙班治疗患者中未观察到统计学显著差异。治疗×铂类交互检验未显示铂类暴露对疗效有显著修饰作用。
结论：在这项探索性、假设生成的分析中，阿哌沙班血栓预防与多种化疗方案中VTE风险降低相关，且安全性结局总体可接受。接受铂类化疗的患者在较高基础血栓风险背景下，可能从血栓预防中获得更大的绝对获益。
论文解读
一、研究背景与问题
静脉血栓栓塞（VTE）是癌症患者中常见且临床意义重大的并发症。活动性恶性肿瘤可使症状性VTE风险增加4至12倍，而一旦发生VTE，死亡率将上升2至3倍，使血栓栓塞成为癌症患者的第二大死亡原因。除癌症类型和分期带来的内在风险外，化疗本身也是癌症相关VTE的独立危险因素，可使此类事件风险提高23倍。已有随机试验证实，在中高危门诊癌症患者中，一级血栓预防可显著降低VTE事件且不显著增加大出血并发症。基于这些证据，美国血液学会（ASH）建议对接受全身治疗的高危门诊癌症患者考虑药物一级预防，包括直接口服抗凝药（DOACs）。
然而，一级血栓预防的获益幅度和安全性特征是否在不同化疗类别间保持一致，目前尚不明确。化疗药物在致栓性和出血潜力方面存在差异，不同药物类别或方案可能以不同方式影响VTE风险、抗凝活性和出血特征。特别是铂类化疗已被证实可增加VTE风险。既往分析未报告DOAC疗效或安全性受抗癌治疗整体修饰，支持其与全身治疗联用。但既往研究未按具体化疗类别或方案评估结局，导致血栓预防在不同化疗类别间的获益-风险差异未被充分表征。因此，研究人员开展了这项假设生成的探索性分析，以评估AVERT试验中不同基线化疗类别患者接受阿哌沙班血栓预防的疗效和安全性。
二、研究设计与方法
本研究为AVERT试验的post hoc分析（事后分析）。AVERT试验是一项随机、安慰剂对照、双盲研究，评估阿哌沙班（2.5 mg每日两次）用于中高危VTE风险（Khorana评分≥2）且开始化疗的门诊癌症患者的血栓预防效果，共574例患者。合格参与者被随机分配接受阿哌沙班或匹配安慰剂，研究治疗在化疗开始后24小时内启动并持续180天，随访至210天或死亡。本次分析纳入563例患者，其中288例随机分配至阿哌沙班组，275例至安慰剂组。患者按随机分组时的化疗方案分层，包括烷化剂、抗代谢药、皮质类固醇、铂类、紫杉类、紫杉-铂联合、拓扑异构酶抑制剂、长春花生物碱及其他治疗，因联合方案，同一患者可归入多个类别。主要疗效结局为VTE，定义为客观确认的偶发或症状性近端肢体深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE）；主要安全性结局为临床相关出血，即大出血与临床相关非大出血（CRNMB）的复合终点，均按ISTH标准判定。次要结局包括任何出血和总死亡率。疗效结局采用修正意向性治疗分析，安全性结局采用治疗中分析。Cox比例风险模型用于估计风险比（HR）和95%置信区间（CI），调整年龄、性别和研究中心聚类。亚组分析比较铂类与非铂类方案，并纳入治疗×铂类交互项评估铂类暴露的效应修饰作用。
三、研究结果
3.1 基线特征
在563例纳入患者中，按化疗类别分布为：176例烷化剂、199例抗代谢药、91例含皮质类固醇方案、282例铂类、203例紫杉类、150例紫杉-铂联合、181例拓扑异构酶抑制剂、102例长春花生物碱和87例其他方案。各化疗类别中，阿哌沙班与安慰剂组的基线特征均衡。患者平均年龄约59至63岁，多数体能状态良好（ECOG 0-1），肾功能保留（肌酐清除率≥50 mL/min），Khorana评分多为2至3分。肿瘤类型分布反映了各化疗类别的预期谱系，如淋巴瘤与烷化剂或长春花生物碱相关，胃肠和妇科肿瘤与铂类和紫杉类方案相关。
3.2 按化疗类别的临床结局
在个体基线化疗亚组中，与安慰剂相比，阿哌沙班在抗代谢药（HR 0.25，95% CI 0.12–0.54）、铂类（HR 0.30，95% CI 0.16–0.57）、紫杉类（HR 0.42，95% CI 0.23–0.75）、紫杉-铂联合（HR 0.28，95% CI 0.12–0.68）和拓扑异构酶抑制剂方案（HR 0.32，95% CI 0.19–0.53）患者中与较低的VTE风险相关。这些亚组中，阿哌沙班降低VTE风险通常未伴随出血结局或死亡率的统计学显著增加，但拓扑异构酶抑制剂组观察到较高死亡率（HR 2.23，95% CI 1.21–4.11）。在接受长春花生物碱、皮质类固醇和烷化剂的患者中，阿哌沙班未观察到统计学显著的VTE降低。烷化剂组中，阿哌沙班与任何出血（HR 2.49，95% CI 1.24–5.02）和死亡率（HR 5.47，95% CI 2.91–10.30）风险显著升高相关。含皮质类固醇方案组中，阿哌沙班组观察到较高死亡率（HR 2.00，95% CI 1.96–2.05）。
3.3 铂类与非铂类方案比较
在安慰剂治疗患者中，接受铂类化疗者较非铂类方案者具有更高的VTE（HR 2.25，95% CI 1.48–3.42）和大出血（HR 2.97，95% CI 2.13–4.32）发生率。相比之下，在阿哌沙班治疗患者中，铂类与非铂类方案间的VTE或大出血无统计学显著差异。此外，在阿哌沙班组内，铂类化疗与非铂类方案相比，与较低的CRNMB（HR 0.52，95% CI 0.27–1.00）、任何出血（HR 0.46，95% CI 0.24–0.88）和死亡率（HR 0.74，95% CI 0.54–0.99）相关。正式交互检验未发现治疗×铂类的显著交互作用，VTE（交互P=0.352）、CRNMB（交互P=0.195）、任何出血（交互P=0.077）和死亡率（交互P=0.145）均不显著，大出血交互作用不可估计。
四、讨论与结论
本post hoc分析显示，阿哌沙班血栓预防在含抗代谢药、铂类、紫杉-铂联合、紫杉类或拓扑异构酶抑制剂的方案中可能降低VTE风险，且安全性结局总体可接受。无血栓预防时，铂类方案与非铂类方案相比与显著更高的VTE和大出血发生率相关，与既往研究一致，提示铂类药物具有显著致栓效应。而在阿哌沙班治疗患者中，铂类与非铂类方案间无显著差异。正式交互检验未显示阿哌沙班的相对疗效因铂类暴露而不同，表明亚组估计的变异不应被解释为效应修饰证据。但鉴于铂类化疗的较高基础血栓风险，此类患者可能从血栓预防中获得更大绝对获益。
阿哌沙班在烷化剂、皮质类固醇和长春花生物碱患者中未显示明确VTE降低，且这些亚组观察到潜在更高的出血并发症或死亡率。研究人员指出，这些方案常用于血液系统恶性肿瘤或晚期疾病状态，患者基础虚弱、骨髓抑制、血小板减少和竞争风险较高。加之事件数少和置信区间宽，部分亚组结果缺乏明确临床解释，可能由样本量有限驱动而非真实效应。药代动力学方面，阿哌沙班经CYP3A4代谢并由P-糖蛋白转运，理论上与共享代谢通路的化疗药物存在药物相互作用风险。但观察到较低VTE风险的多数方案并非CYP3A4或P-糖蛋白的强调节剂，不太可能显著改变阿哌沙班暴露。皮质类固醇和长春花生物碱可能为CYP3A4和/或P-糖蛋白诱导剂，可能降低抗凝水平并减弱疗效，但近期研究对其临床相关性提出质疑。
研究优势包括基于大型随机安慰剂对照试验数据、中心裁定结局、前瞻性数据收集、特征明确的患者群体和标准化结局定义。局限性包括多重亚组比较未预先设定且未进行多重性调整，增加I类错误风险；部分亚组样本量小导致估计不精确和置信区间宽；患者未按化疗类别随机化，化疗方案随时间变化未被系统捕获；化疗暴露异质性强，许多患者接受联合方案并归入多个类别，限制了对单一药物或类别效应的归因；癌症类型、分期和治疗意图的残余混杂无法排除。
结论：研究提示，阿哌沙班血栓预防可能在多种化疗类别中提供良好的疗效与安全性平衡，接受铂类化疗的患者可能从血栓预防中获得更大的绝对获益。这些发现强化了在评估癌症患者血栓预防时考虑化疗特异性VTE风险的重要性，并凸显了开展以化疗特异性抗凝策略为研究目标的、具有充分检验效能的前瞻性研究的必要性。
