《Journal of Cartilage & Joint Preservation》：Clinical and imaging outcomes after arthroscopic marrow stimulation followed by autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cell and hyaluronic acid injection in knee osteoarthritis: a prospective case series
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引言：微骨折常用于治疗膝关节软骨缺损，但常产生纤维软骨且长期结局不理想。骨髓间充质基质细胞（BMSCs）与骨髓刺激联合时可能增强软骨再生，但其在膝骨关节炎（OA）中的获益仍不明确。目的：评估轻度至中度膝OA行关节镜下骨髓刺激后关节腔内注射BMSC和透明质酸（H
引言：微骨折常用于治疗膝关节软骨缺损，但常产生纤维软骨且长期结局不理想。骨髓间充质基质细胞（BMSCs）与骨髓刺激联合时可能增强软骨再生，但其在膝骨关节炎（OA）中的获益仍不明确。目的：评估轻度至中度膝OA行关节镜下骨髓刺激后关节腔内注射BMSC和透明质酸（HA）的临床与磁共振成像（MRI）结局。方法：本前瞻性、单臂、单中心病例系列纳入接受关节镜下微骨折治疗的膝OA患者。术后2周，将培养的自体BMSCs与HA关节腔内注射。3个月和12个月时MRI评估组织再生长和软骨修复组织磁共振观察（MOCART）评分；至12个月评估西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）、36项简表健康调查（SF-36）和膝关节学会评分（KSS）。结果：纳入20例患者（4男，16女；平均年龄56.4岁）。组织再生长从3个月的41% ± 28%增至12个月的67% ± 28%（P < .001），MOCART评分从34.6 ± 16.4改善至45.2 ± 17.6（P = .002）。WOMAC评分从基线87.6改善至9个月和12个月的64.1和51.9。KSS和SF-36评分无变化，无严重不良事件。结论：关节镜下骨髓刺激后BMSC和HA注射与1年时MRI软骨修复参数和WOMAC评分改善相关。由于无对照组且同时进行多种干预，BMSC的具体贡献无法确定；结果为探索性。
研究背景：膝骨关节炎（OA）及关节软骨缺损的治疗仍是骨科难题。微骨折等骨髓刺激技术因微创且在过去20年显示一定疗效，常用于膝关节小软骨缺损，可通过刺激骨髓修复过程产生纤维软骨；该类技术虽可暂时缓解疼痛，但长期效果及较大软骨缺损的治疗并不理想。近年动物研究及新型软骨修复技术更关注再生透明软骨，关节腔内注射透明质酸（HA）被认为有助于软骨健康与修复，动物研究显示骨髓来源祖细胞与HA联合注射可产生与透明软骨生成一致的组织学表现。骨髓间充质基质细胞（BMSCs）具有营养、免疫调节及三系分化特性，但其在体内是否促进软骨生长仍有争议，且其在膝OA中的获益尚不明确。因此，研究人员开展前瞻性病例系列，评估轻中度膝OA患者经关节镜下微骨折骨髓刺激后，关节腔内注射培养的自体BMSCs联合HA的软骨状态与临床结局。
研究人员开展了一项前瞻性、单臂、单中心病例系列研究，得出在1年随访时该联合干预与MRI软骨修复参数、MOCART评分及WOMAC评分改善相关，且无严重不良事件；但由于无对照组且同时实施微骨折、BMSC和HA，BMSC的特异性贡献不能确定，结果应视为探索性，需在足够把握度的随机对照试验中确认后方可推荐常规临床使用。该研究为轻中度膝OA的联合再生治疗提供了初步临床与影像学证据，同时强调了因果推断和长期结构获益证据的不足。
关键技术与方法（不超过250字）：本研究为前瞻性、单臂、单中心病例系列，样本来自泰国King Chulalongkorn Memorial Hospital（2014年11月1日至2018年12月31日），纳入轻中度膝OA患者20例。患者接受关节镜下清创、微骨折、软骨下钻孔和磨削软骨成形；同日行髂后上棘骨髓抽吸30-40 mL，原代培养自体BMSCs（0代），术后2周与2 mL透明质酸（Hyalgan）配成7 mL关节腔内注射。术前及术后3、6、9、12个月行WOMAC、SF-36、KSS评估；3和12个月行MRI评估组织再生长和MOCART；采用Wilcoxon符号秩检验。
研究结果：共筛选23例，2例不符合纳入标准、1例退出，最终20例（4男、16女；平均年龄56.35岁）完成分析；Kellgren-Lawrence分级为1级1例、2级6例、3级13例、4级0例。MRI评价：16例患者共22个治疗缺损（10例1个、6例2个）接受3个月和12个月MRI随访，术前原发病灶平均面积199.3 mm
2，首次和第二次随访MRI中位时间分别为104天和367天；通过比较3个月与12个月MRI，组织再生长百分比由41% ± 28%增至67% ± 28%（P < .001），MOCART评分由34.55 ± 16.4增至45.23 ± 17.56（P = .002），其中缺损修复与填充、边缘整合、软骨下板等项目改善显著，而修复组织表面、结构、信号强度、软骨下骨、粘连及滑膜炎等未显示显著差异。功能评分评估：通过术前至术后12个月问卷随访，WOMAC评分由术前87.55降至术后3、6、9、12个月的79.4、74.6、64.05、51.9，9个月和12个月下降达统计学显著；KSS术前及术后3、6、9、12个月分别为60.7、57.2、59.45、62.5、60.4，无统计学差异；SF-36总分无显著差异，但12个月疼痛评分呈改善趋势（术前60.25 ± 20.9，12个月70.87 ± 23；P = .06）；未发生与操作或治疗相关的严重不良事件。
讨论部分总结：作者认为，关节镜下微骨折联合关节腔内注射培养的自体BMSCs和HA与轻中度膝OA患者1年时组织再生长面积、MOCART评分及WOMAC评分改善相关，SF-36疼痛子量表呈改善趋势，且无严重不良事件，支持该联合再生方法的安全性。但研究无单纯骨髓刺激对照，不能将观察到的变化特异性归因于BMSC和HA注射；MRI信号特征未与组织学对照，无法判断修复组织为透明软骨还是纤维软骨。作者还指出BMSCs对OA疼痛和软骨状态的作用仍有争议，既往研究在细胞来源、剂量和结局指标上存在异质性；本研究未观察到注射细胞数与临床结果之间的关系，样本量小及OA分级方法不同可能造成混杂。局限包括单臂、无对照、样本小且异质，微骨折、BMSC和HA同时实施导致各自贡献无法确定，细胞剂量存在变异，MSC文献在制备、剂量、生产和递送方面缺乏共识，胎牛血清培养存在潜在人畜共患和免疫原性风险且已非临床级细胞制造标准，联合骨髓刺激与细胞治疗在已建立OA中的作用仍不确定；探索性统计采用配对比较而未校正多重检验，16例患者22个治疗部位作为独立观察未考虑患者内聚类；研究未前瞻性注册、未发表预设统计分析计划，细胞处理设施当时未正式获得GMP认证。
研究结论翻译：总之，关节镜下微骨折联合关节腔内注射培养的自体BMSCs和HA与轻中度膝骨关节炎患者1年时MRI软骨修复参数、MOCART评分和WOMAC评分改善相关，且无严重不良事件。由于无对照组且同时实施多种治疗，本研究不能确定BMSCs的特异性贡献。这些发现应视为探索性，需在足够把握度的随机对照试验中确认后，方可推荐该联合方法用于常规临床实践。
