早期口腔鳞状细胞癌伴单侧单枚淋巴结转移的术后放疗价值：一项回顾性队列研究

《Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery》：Postoperative radiotherapy for early oral squamous cell carcinoma with a single ipsilateral lymph node metastasis — a retrospective cohort study

　　

背景/目的：对于无其他不良特征的早期口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）伴单侧单枚淋巴结转移（pN1）的治疗管理仍存在争议，国际指南意见不一。本研究在临床队列中探讨了术后放疗（postoperative radiotherapy, PORT）与单纯手术（surgery only, SO）相比对多项生存结局的影响。 方法：回顾性纳入原发pT1–2期OSCC且伴单枚同侧淋巴结转移（pN1）但无淋巴结包膜外侵犯（extranodal extension, ENE）的患者。采用logistic回归分析接受PORT的相关因素。采用校正Cox回归模型，在全队列及不同亚组中检验PORT与总生存期（overall survival, OS）和区域无复发生存期（regional recurrence-free survival, R-RFS）的关联。 结果：共纳入85例患者，其中43例接受PORT。本队列中接受PORT的预测因素包括：低分化、高危切缘及双侧颈部淋巴结清扫。60个月时两组的总生存率和区域复发概率相当：SO组分别为63%和30%，PORT组分别为65%和25%。在校正既定混杂因素后，PORT未改善OS（PORT vs SO＝0.94；95% CI 0.46–1.92；p＝0.9），也未改善区域无复发生存（PORT vs SO＝0.81；95% CI 0.30–2.17；p＝0.7）。亚组分析显示，pT2期肿瘤、年龄小于70岁及颈部清扫不充分（淋巴结检出数<18枚）的患者可能从PORT中获益。 结论：尽管基于注册数据库的研究往往缺乏合并症和特定复发类型的详细数据，本研究结果提示PORT的边际获益可能不足以抵消其高发病率及对生活质量的显著长期影响。在手术颈部处理充分的前提下，对于经过严格选择的pT1–2 pN1期OSCC患者，观察随访似乎是常规放疗的安全替代方案。

一、研究背景与问题

口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）是头颈部常见的恶性肿瘤，而颈部淋巴结转移是影响患者预后的最强预测因素。在第八版AJCC分期系统中，pN1期被定义为单枚同侧淋巴结转移，最大径不超过3cm且无包膜外侵犯（extranodal extension, ENE）。对于pT1–2期且仅伴单枚同侧淋巴结转移、同时不合并神经周围侵犯、脉管侵犯、ENE或手术切缘阳性等高危特征的患者，其治疗决策处于临床"灰色地带"。

目前各国际指南对此类患者的辅助治疗推荐存在显著分歧：美国临床肿瘤学会（ASCO）指南仅建议在颈部清扫不充分（即淋巴结检出数少于18枚）时考虑PORT；德国指南建议告知患者PORT可能带来的额外获益并与患者共同决策；英国多学科指南将单枚阳性淋巴结（尤其是大于30mm者）视为PORT的相对适应证；而荷兰指南则仅推荐在多枚淋巴结转移时使用PORT，对无其他不良特征的pN1期不推荐放疗。

现有证据均来自观察性研究，且存在明显矛盾：基于大型注册数据库的研究常提示PORT具有生存获益，而单中心临床队列研究则认为单纯手术（surgery only, SO）对经过严格选择的患者已足够。造成这种差异的主要原因是治疗选择偏倚和"不朽时间偏倚"（immortal time bias）——PORT组患者必须存活足够长的时间才能开始放疗，这本身即赋予该组虚假的生存优势。此外，pN1分类内部的异质性——如转移淋巴结大小和淋巴结检出数（lymph node yield, LNY）——也可能与PORT疗效存在交互作用，但这些精细指标在注册数据库中往往缺失。因此，本研究旨在通过严格设计的回顾性队列研究，采用时间依赖性暴露模型校正不朽时间偏倚，明确PORT对pT1–2 pN1期OSCC患者的真实影响，并探索淋巴结大小和LNY是否可作为指导辅助放疗选择的可靠指标。

二、研究设计与方法

研究人员从德国多特蒙德诊所口腔颌面外科2004至2024年间手术治疗的1348例患者中，筛选出85例符合纳入标准的pT1–2 pN1 cM0期OSCC患者，其中42例接受单纯手术（SO组），43例接受术后放疗（PORT组）。所有患者均经病理确认为R0切除。排除标准包括头颈部肿瘤或放疗史、切缘阳性（R1）及ENE阳性。

研究采用的主要技术方法包括：（1）通过有向无环图（directed acyclic graph, DAG）构建因果框架，识别混杂因素并确定最小充分调整集；（2）将PORT作为时间依赖性暴露变量纳入Cox比例风险回归模型，以校正不朽时间偏倚；（3）采用Simon–Makuch方法绘制生存曲线，允许患者在开始放疗前将人时贡献给SO组、放疗开始后转移至PORT组；（4）采用logistic回归分析接受PORT的预测因素；（5）按pT分期、年龄、淋巴结检出数等变量进行亚组分析。生存期均自初次诊断日期起算，终点包括总生存期（OS）、局部无复发生存期（L-RFS）、区域无复发生存期（R-RFS）及无病生存期（DFS）。合并症采用Charlson合并症指数（CCI）量化，社会经济状况采用德国社会经济剥夺指数（GISD）衡量。

三、研究结果

3.1 患者特征与治疗分配因素

两组患者在年龄（中位数63 vs 62岁）、性别分布（男性62% vs 63%）和合并症（CCI≥1：74% vs 77%）方面保持平衡。最常见的肿瘤亚部位为口底（46%），其次为下颌骨（16%）和舌（12%）。PORT组中低分化肿瘤比例更高（9.5% vs 19%），高危切缘比例显著更高（33% vs 63%）。多因素logistic回归显示，低分化（aOR＝3.09）和高危切缘（aOR＝2.59）与接受PORT正相关，而双侧颈部清扫与接受PORT负相关（aOR＝0.18）。PORT组中位放疗剂量为59.4Gy（四分位距54–64Gy），颈部中位剂量为50.4Gy，中位放疗持续44天，仅5例患者接受额外化疗。

3.2 生存分析

在累计399人年随访、中位随访62个月期间，85例患者中44例死亡，死亡率为每100人年11.0例。全队列24个月OS概率为78%，60个月降至64%。两组60个月OS相当：SO组63% vs PORT组65%。区域复发概率在SO组为30%、PORT组为25%。在校正混杂因素后，PORT与OS改善无关联（aHR＝0.94，95% CI 0.46–1.92），与区域无复发生存改善亦无关联（aHR＝0.81，95% CI 0.30–2.17）。值得注意的是，PORT组局部复发率显著高于SO组（5年内37% vs 16%），这与其高危切缘比例较高相关。OS的强预测因素包括年龄（aHR每岁增加＝1.03）和合并症（CCI≥1的aHR＝3.19）；舌部肿瘤是区域淋巴结转移的强预测因素（aHR＝4.17），密切缘亦然（aHR＝5.36）。

3.3 亚组分析

亚组分析揭示了PORT获益的异质性：pT2期患者接受PORT的OS获益趋势（aHR＝0.75）和区域控制获益（aHR＝0.36）优于pT1期患者（OS aHR＝0.98，R-RFS aHR＝1.06）；年龄小于70岁患者显示PORT改善生存的趋势（OS aHR＝0.90，R-RFS aHR＝0.62），而70岁及以上患者则呈相反趋势（OS aHR＝1.79）；淋巴结检出数少于18枚的患者中，PORT对区域复发具有降低风险的趋势（aHR＝0.50），而淋巴结检出数≥18枚的患者中PORT获益几乎可忽略（OS aHR＝1.23）。所有亚组估计的置信区间均较宽，反映了该中危人群证据的不确定性。

四、讨论与结论

本研究的核心发现是：在无其他不良病理特征的pT1–2 pN1期OSCC患者中，PORT未带来显著的生存或区域控制获益。这一结果与多项基于NCDB或SEER数据库的大型注册研究结论相悖，研究人员认为差异主要源于注册研究无法充分校正合并症、切缘状态等关键混杂因素，且普遍存在不朽时间偏倚。本研究通过时间依赖性暴露建模和详细的病理学数据采集，提供了更为精细的分析。

关于淋巴结检出数的发现与ASCO指南高度一致：颈部清扫质量是PORT获益的关键修饰因素。当淋巴结检出数≥18枚时，残余微病灶负担可能已足够低，PORT的附加获益变得微乎其微；而当检出数不足时，PORT则显示出改善区域控制的趋势。这提示外科医生应致力于实现高质量、全面的颈部清扫，以可能使患者免于辅助放疗的毒性。

研究人员同时强调，PORT的决策不仅是生存统计问题，更是生活质量考量。已有证据表明辅助放疗与口干症、牙关紧闭和吞咽困难的显著且持久的发生率升高相关，可持续至治疗后3年，且骨放射性坏死和颈动脉狭窄的风险进一步增加了长期 morbidity。如果PORT在该人群中的绝对生存获益接近于零，则其临床"代价"可能不合理地高昂。

研究结论：本研究数据表明，对于无其他不良特征的pT1–2 pN1期OSCC患者，PORT未显示出生存获益的证据。在手术颈部处理充分的前提下，对于经过严格选择的患者，观察随访可能是常规放疗的安全替代方案。未来需要更多研究来识别真正能从PORT中获益的患者亚组，在临床疗效与放疗诱导的毒性和生活质量降低之间进行权衡。