肝细胞癌生存结局：西方三级转诊中心十年治疗经验

《JHEP Reports》：Survival Outcomes in Hepatocellular Carcinoma: A Decade of Treatment in a Western Tertiary Referral Center

　　

摘要专业翻译 背景与目的：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）仍是一种治疗手段多样但极具挑战性的恶性肿瘤。本回顾性研究提供了HCC患者的分期、治疗及总生存期（overall survival，OS）的临床结局数据。 方法：纳入所有于2013年至2022年间确诊的患者。采用Kaplan-Meier法和Cox模型评估OS，并按巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期及诊断时间段进行分层分析。 结果：共分析1,306例患者：BCLC-0期占9.1%，BCLC-A期占44.3%，BCLC-B期占19.1%，BCLC-C期占17%，BCLC-D期占10.4%。全队列中位总生存期（median OS，mOS）为19.7个月（95% CI 16.9-23.0），范围从BCLC-0期的86.1个月（95% CI 47.6–未达到）至BCLC-D期的2.4个月（95% CI 1.7–3.4）。不良生存与Child-Pugh（CP）分级（CP-B：HR 1.49，95% CI 1.17–1.89；CP-C：HR 2.45，95% CI 1.57–3.81）及门静脉肿瘤血栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）（HR 1.75，95% CI 1.19–2.58）相关。2013-2017年间确诊609例（46.6%），mOS为21.7个月（95% CI 18.4-25.1）；2018-2022年间确诊697例（53.4%），mOS为18.9个月（95% CI 14.8-22.7）。按BCLC分期分层，2013–2017年mOS范围从BCLC-0期的86.1个月（95% CI 41.6–未达到）至BCLC-D期的2.9个月（95% CI 2.2–5.7）；2018–2022年BCLC-0期mOS为59.8个月（95% CI 44.2–未达到），BCLC-D期为1.8个月（95% CI 1.4–3.1）。 结论：来自连续十年HCC队列的临床数据支持HCC管理中分期及生存数据的演变，CP分级、门静脉肿瘤血栓及治疗方式为关键生存预测因素。

论文解读

一、研究背景与目的

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球最常见的原发性肝癌，其发病率因慢性肝病（包括肝硬化和肝炎）发病率的上升而持续增加。HCC的预后高度可变，取决于就诊时的疾病分期、肝功能及合并症情况，生存期可从仅3个月至超过5年不等。早期HCC可采用肝切除或肝移植（liver transplantation，LT）等根治性手段治疗，但术后复发率高达70%，构成HCC管理中的重大临床挑战。

巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期系统是HCC治疗决策的核心框架，涵盖从极早期至晚期疾病的广泛治疗推荐。近年来BCLC系统的更新反映了对HCC生物学认识的深入及新治疗方案的纳入。过去十年间，HCC管理发生了显著演变，主要归因于新型局部区域治疗（locoregional therapies，LRT）的引入，包括立体定向体部放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）和选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy，SIRT），这些疗法已越来越多地整合至临床实践中。2025年BCLC更新引入了CUSE框架（Complexity, Uncertainty, Subjectivity, and Emotion，即复杂性、不确定性、主观性和情感），以支持更细致和以患者为中心的决策。

尽管已有大量研究探讨HCC单一疗法的结局，但关于连续纳入的未经选择的HCC患者的真实世界数据仍然有限。本研究旨在评估一家西方三级转诊移植中心连续HCC队列的分期和生存结局，为理解不断演变的HCC治疗作用提供见解。

二、研究设计与方法

本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2013年1月1日至2022年12月31日期间首次转诊至荷兰鹿特丹Erasmus MC的连续HCC确诊患者。HCC定义为肝硬化肝脏中影像学分类为LI-RADS 5的病灶，或非肝硬化肝脏中经组织学确诊的病灶。排除在外院接受过HCC治疗的患者。数据来源于前瞻性维护的机构数据库。所有患者均在首次入院后两周内由多学科肝肿瘤委员会（multidisciplinary liver tumor board meeting，MDT）讨论，该委员会每周召开，涵盖肿瘤内科、外科、肝病科、放射科、介入放射科、核医学科和放疗科等至少各一名专家。治疗决策依据荷兰国家HCC指南制定。移植资格依据米兰标准（Milan criteria）及70岁相对年龄上限确定。所有患者均按2025年版BCLC分期系统进行回顾性分期。统计方法包括Kaplan-Meier生存分析、单因素及多因素Cox比例风险回归分析，并采用固定时间点生存分析以校正两个时间段随访时长不等的影响。

三、研究结果

基线特征：共纳入1,306例新诊断HCC患者，中位年龄68岁（IQR 61-74），77.2%为男性。71.4%的患者存在肝硬化，最常见的肝硬化病因为病毒性肝炎（41.0%）和酒精（39.9%）。肝硬化患者中，65.1%为Child-Pugh（CP）-A级，28.7%为CP-B级，6.2%为CP-C级。诊断时BCLC分期分布为：0期9.1%、A期44.1%、B期19.1%、C期17.3%、D期10.4%。70.3%的患者甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平<100 ng/mL。中位病灶数为1.0个（IQR 1.0-2.0），最大病灶中位径线为41.5 mm（IQR 25.0-63.0）。肝外转移见于159例患者（12.4%），门静脉肿瘤血栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）见于184例（14.7%）。治疗分配方面：手术切除227例（17.4%）、消融202例（15.5%）、肝移植142例（10.9%）、经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）147例（11.3%）、SIRT 59例（4.5%）、SBRT 21例（1.6%）、系统治疗135例（10.3%）、最佳支持治疗（best supportive care，BSC）373例（28.6%）。

全队列总生存期：全队列中位总生存期（median OS，mOS）为19.7个月（95% CI 16.9-23.0），中位随访时间65.3个月（95% CI 62.9-67.0）。按BCLC分期分层，mOS分别为：BCLC-0期86.1个月（95% CI 47.6–未达到）、BCLC-A期56.9个月（95% CI 46.0–70.0）、BCLC-B期15.8个月（95% CI 11.0–20.2）、BCLC-C期7.0个月（95% CI 5.4–8.3）、BCLC-D期2.4个月（95% CI 1.7–3.4）。生存期随BCLC分期进展呈一致性递减趋势。

死亡风险因素：多因素Cox回归分析显示，CP分级是死亡率的强预测因素：CP-B级患者HR为1.49（95% CI 1.17-1.89），CP-C级患者HR为2.45（95% CI 1.57-3.81），均以CP-A级为参照。PVTT与死亡率增加相关（HR 1.75，95% CI 1.19-2.58）。以BSC为参照，所有治疗方式均与总生存期显著改善相关：肝移植（HR 0.06，95% CI 0.04-0.10）、手术切除（HR 0.21，95% CI 0.13-0.33）、消融（HR 0.25，95% CI 0.17-0.38）、TACE（HR 0.37，95% CI 0.26-0.53）、SIRT（HR 0.52，95% CI 0.32-0.84）、SBRT（HR 0.27，95% CI 0.13-0.57）、系统治疗（HR 0.53，95% CI 0.33-0.85）。值得注意的是，在多因素分析中BCLC分期本身不再与OS独立相关，其预后信息主要由CP分级、PVTT及治疗分配所捕获。

时间段与生存比较：2013-2017年间确诊609例（46.6%），mOS为21.7个月（95% CI 18.4-25.1）；2018-2022年间确诊697例（53.4%），mOS为18.9个月（95% CI 14.8-22.7）。固定时间点分析显示两个时间段结局相当：2年OS率分别为46.9%（95% CI 43.0–51.0%）和45.0%（95% CI 41.4–48.9%）。按BCLC分期分层比较，BCLC-B期患者mOS从2013-2017年的13.8个月提升至2018-2022年的18.7个月，与SIRT和SBRT使用增加相吻合；BCLC-A期在2018-2022年mOS未达到（95% CI 52.7–未达到）。

肝移植亚组分析：共153例患者接受肝移植，中位移植年龄62.7岁，77.2%为男性。诊断时74.3%符合米兰标准，移植时95.9%符合米兰标准，移植后病理检查77.0%符合米兰标准。88.2%的患者在移植前接受了局部区域治疗，其中71.1%为桥接目的、16.8%为降期目的、12.1%为挽救性移植。移植后复发16例（10.5%），中位无复发生存期未达到。中位等待名单时间为7.37个月（95% CI 6.64-8.15）。

敏感性分析：排除肝移植患者后，OS及风险因素与OS的关系与主分析结果一致。

四、讨论与结论

本研究的阶段依赖性生存结果与既往文献一致，但BCLC-A期患者mOS低于Choi等人在韩国全国性大型队列中报告的81.1个月，差异可能反映研究设计、病例构成及随访时长的不同。本队列中非肝硬化患者比例较高（28.6%），与国际上非肝硬化HCC比例增加的趋势一致。多因素分析中CP分级和PVTT独立预测不良生存，而病灶数量和大小未独立预测OS，这与移植患者遵循米兰标准、肿瘤负荷在该范围内不显著影响长期结局的临床实践一致。

两个时间段的OS差异可能部分由第二时间段较短的中位随访期及早期队列较低的中位年龄所解释。尽管引入了新型系统治疗和局部区域治疗，各BCLC分期内的预后未发生剧烈变化。SIRT和SBRT于2016-2018年间引入，与BCLC-B期患者mOS从12.1个月提升至18.7个月相吻合。TACE和SIRT使用增加的同时手术切除减少，可能反映更多患者被导向局部区域治疗而手术资格降低。

本研究的优势包括大型连续队列、系统性BCLC分期及来自提供所有一线治疗的西方三级中心的生存数据。局限性包括回顾性单中心设计带来的选择偏倚和残余混杂、后期随访时间较短限制长期生存评估、以及未按系统治疗方案进行亚组分析。肝移植组固有的6个月等待期引入不朽时间偏倚，但该偏倚同样存在于所有治疗组中。研究报道的12%肝移植率可能低估了中心的真实移植率，因为排除外院治疗史患者导致部分移植受者未被纳入。

结论：这项大型十年队列研究提供了HCC病例构成及按BCLC分期分层的生存结局的重要见解，揭示了西方大型三级转诊中心过去十年间分期、治疗和总生存期的演变格局。研究确定Child-Pugh分级、门静脉肿瘤血栓及治疗方式为生存的关键预测因素，进一步强调了HCC管理的动态特性，为分期和生存数据的持续完善及临床实践的发展提供了支持。