基于计算药物设计筛选真菌衍生物作为组胺H1受体拮抗剂的治疗候选化合物

《Scientific Reports》：Computational prioritization of fungal-derived H1 receptor ligand candidates for allergy-related research

摘要

G 蛋白偶联组胺 H1 受体 (H1R) 的激活会导致支气管收缩、血管扩张和瘙痒等过敏反应。本研究旨在基于预测的结合特征、药代动力学和毒性特征以及血脑屏障渗透性，在计算上对新型真菌衍生物化合物进行优先排序，以便进行针对 H1R 的研究。采用了一种综合工作流程，其中包括 SP 和 XP 分子对接、ADMET、构效关系 (SAR)、密度泛函理论 (DFT)、分子动力学 (MD) 模拟、MM/GBSA 以及动态互相关矩阵 (DCCM) 分析。以阿伐斯汀 (acrivastine) 为对照，对来自 NPAtlas 数据库的 13,381 种真菌衍生天然产物进行了筛选。对接排名前十的化合物进一步通过 ADMET 分析进行了评估，从而优先确定了 CID:145,975,830 和 CID:145,976,597，它们的对接分数分别为? 13.654 和? 13.997 kcal/mol，而对照品的分数为? 9.071 kcal/mol。对接后和模拟后的 MM/GBSA 分析为优先确定的复合物提供了互补的结合自由能估计值。PASS 预测将这些先导化合物与抗湿疹、止痒和血管保护活性相关联，而 DFT 分析显示它们的电子结构特征大致相当。100 ns 的 MD 模拟显示了动态行为和残基水平相互作用持久性的差异，而 DCCM 分析表明相关残基运动存在差异。总体而言，CID:145,975,830 表现出最一致的计算特征，并被优先作为进一步研究 H1R 的候选化合物。需要进行实验验证以确立 H1R 结合能力、拮抗活性和治疗潜力。