《Scientific Reports》：Modified BRICS sequential regimen in advanced hepatocellular carcinoma patients with BCLC C stage: a real-world study
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晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者的治疗选择有限且预后不佳。本研究在真实世界环境中评估了改良BRICS（双歧杆菌益生菌、放疗、免疫治疗及立体定向抗血管生成治疗）序贯方案的疗效与安全性。这项回顾性研究纳入22例晚期HC
晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者的治疗选择有限且预后不佳。本研究在真实世界环境中评估了改良BRICS（双歧杆菌益生菌、放疗、免疫治疗及立体定向抗血管生成治疗）序贯方案的疗效与安全性。这项回顾性研究纳入22例晚期HCC（BCLC C期）患者，接受改良BRICS方案治疗，包括针对单一病灶的立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT）、高剂量益生菌、抗PD-1免疫治疗及抗血管生成药物。疗效终点包括客观缓解率（objective response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）、无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。安全性依据NCI-CTCAE v4.0评估。ORR为59.1%（95% CI: 36.4–79.3%），DCR为100%。中位PFS和OS分别为9.5个月（95% CI: 7.78–11.22）和22.4个月（95% CI: 8.24–36.57）。转移器官少于2个的患者预后显著更优（中位PFS：10.5 vs. 3.8个月；中位OS：26.4 vs. 5.2个月）。3–4级不良事件仅发生于4.5%的患者，无治疗相关死亡。改良BRICS方案在晚期HCC中展现出令人鼓舞的疗效和良好的安全性，尤其在转移负荷有限的患者中。这些发现支持在更大规模前瞻性研究中进一步探索多模式序贯治疗。
一、研究背景与目的
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第三大癌症相关死亡原因，约半数患者在诊断时已处于晚期，根治性治疗常不可行，预后较差。尽管系统性治疗不断进步，晚期HCC的治疗仍面临重大挑战，尤其对于一线治疗进展或不耐受的患者。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的出现革新了多种恶性肿瘤的治疗格局，但在HCC中，抗PD-1/PD-L1单药治疗疗效有限，既往经治患者客观缓解率（objective response rate, ORR）仅为15%–20%。这一局限主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME），其特征包括T细胞浸润受损、替代性免疫检查点上调及免疫抑制细胞的存在。
为克服上述障碍并将免疫"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤，多种策略被探索。立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT）可诱导免疫原性细胞死亡、释放肿瘤抗原并促进T细胞启动，从而与ICIs产生协同作用。此外，肠道微生物组调控是另一有前景的方向，双歧杆菌等共生菌可通过调节全身免疫反应增强ICIs疗效。抗血管生成药物除血管效应外还具有免疫调节特性，可正常化肿瘤脉管系统、减少TME中免疫抑制细胞并增强T细胞浸润，为免疫治疗创造更有利的环境。基于IMbrave150试验结果，抗血管生成治疗联合ICIs已成为晚期HCC一线标准治疗。
基于上述科学依据，研究人员开发了改良BRICS（双歧杆菌补充、放疗、免疫治疗及立体定向抗血管生成治疗）序贯治疗方案，旨在通过协调微生物组调节、局灶放疗诱导的抗原释放以及免疫治疗与抗血管生成药物的联合，协同增强抗肿瘤免疫。本研究旨在真实世界环境中评估该方案在晚期HCC患者中的疗效与安全性。
二、研究设计与方法
这是一项回顾性真实世界研究，纳入2018年1月至2024年12月期间在联勤保障部队第九〇〇医院仓山院区和衢州市人民医院接受改良BRICS序贯方案治疗的晚期HCC患者，数据来源于电子病历系统。纳入标准包括：组织学或细胞学确诊的晚期HCC、BCLC C期、无放疗或免疫治疗禁忌、至少一个可测量病灶（RECIST v1.1）以及接受改良BRICS方案。排除标准包括自身免疫性疾病史、ECOG PS > 3、合并其他恶性肿瘤或器官功能不全。随访截止日期为2025年3月31日。
治疗方案包括三个核心组成部分：患者首先接受针对单一转移病灶的SBRT，优先选择位于非关键解剖区域且直径≤3 cm的病灶，总剂量15–24 Gy，分3–5次照射，单次5–8 Gy。同时开始口服高剂量益生菌补充剂（双歧杆菌联合乳酸杆菌和链球菌[BL-S]或双歧杆菌、乳酸杆菌和肠球菌[BL-E]），并无限期持续。SBRT完成后24小时内，患者接受标准剂量抗PD-1/PD-L1免疫治疗（200 mg每3周）联合抗血管生成药物。治疗周期每21天重复，最多6个周期。6个周期后患者继续维持益生菌并每8–12周进行影像学监测。疾病进展后，符合条件的患者可接受针对新进展病灶的再次SBRT及后续免疫/抗血管生成治疗。
三、研究结果
患者特征：共纳入22例晚期HCC患者。中位年龄59.5岁，81.8%为男性，63.6%为TNM IV期，100%为BCLC C期。乙型肝炎感染占40.9%。81.8%的患者转移器官少于2个，86.4% ECOG PS为0–1，91.0% Child-Pugh A级。改良BRICS作为一线治疗占68.2%，二线和三线分别占27.3%和4.5%。肝脏是最常见照射部位（77.4%），最常用抗血管生成药物为仑伐替尼（50.0%）和阿诺替尼（27.3%），免疫治疗药物包括特瑞普利单抗（36.4%）、信迪利单抗（22.9%）和替雷利珠单抗（18.2%），益生菌补充以BL-S为主（91.0%）。
治疗疗效：22例可评估患者中，13例（59.1%）达到部分缓解（partial response, PR），9例（40.9%）疾病稳定（stable disease, SD），无完全缓解或疾病进展。ORR为59.1%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为100%。中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为9.5个月，中位总生存期（overall survival, OS）为22.4个月。
预后因素：单因素分析显示，转移器官数量≥2个（HR = 7.712, p = 0.003）和既往PD-1/PD-L1抑制剂暴露（HR = 4.812, p = 0.028）与较差PFS显著相关。多因素分析中，转移器官数量仍为PFS的独立预后因素（HR = 6.649, p = 0.049）。OS单因素分析显示，≥2个转移器官与死亡风险增加显著相关（HR = 10.405, p = 0.011）。亚组分析中，转移器官<2个的患者中位PFS为10.5个月，显著优于≥2个器官组的3.8个月（log-rank p < 0.001）；中位OS分别为26.4个月和5.2个月（log-rank p = 0.002）。
安全性：最常见的1–2级不良事件包括乏力（40.9%）、中性粒细胞减少（22.7%）和呕吐（18.2%）。仅1例（4.5%）出现3–4级肝功能损害，ALT/AST峰值达403 U/L（>5×正常上限）。无5级不良事件或治疗相关死亡。
四、讨论与结论
改良BRICS方案在晚期HCC患者中展现出令人鼓舞的疗效和可控的毒性。ORR为59.1%、DCR为100%、中位PFS 9.5个月、中位OS 22.4个月，与历史数据相比具有优势，尤其考虑到31.8%的患者曾接受过系统性治疗。与IMbrave150试验（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗不可切除HCC，ORR 27.3%–33.2%，中位OS 19.2个月）相比，本研究更高的缓解率可能归因于BRICS的多模式特性。但需注意本研究患者基线特征相对有利，可能对结果产生贡献，且样本量、研究设计、患者选择及治疗异质性等差异需谨慎解读。
转移负荷被确认为关键预后因素，<2个转移器官患者预后显著更优，这可能反映有限转移负荷患者具有更强的免疫系统能力。既往PD-1/PD-L1抑制剂暴露预示较差PFS，提示可能存在交叉耐药机制或免疫治疗耐药肿瘤克隆的选择。
BRICS疗效的机制可能涉及多条协同通路：SBRT诱导免疫原性细胞死亡释放肿瘤抗原；双歧杆菌通过肠-免疫轴调节增强全身免疫反应；抗血管生成药物正常化肿瘤脉管系统并增强T细胞浸润；PD-1抑制防止T细胞耗竭。但益生菌组分的独立贡献无法在本单臂研究中区分。
安全性方面，3–4级不良事件仅占4.5%，优于酪氨酸激酶抑制剂单药治疗（3–4级不良事件通常发生于30%–50%患者）。放疗相关毒性极低，反映了谨慎的患者选择、适当的剂量约束和立体定向方法的精准性。
研究局限性包括回顾性设计、样本量小（n=22）、治疗异质性、缺乏生物标志物数据、单臂设计无法与标准治疗直接比较，以及随访时间相对较短可能低估长期结局和晚期毒性。
结论：改良BRICS序贯方案在这一小样本晚期HCC回顾性队列中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。转移负荷与生存结局的关联凸显了谨慎患者选择的重要性。这些发现属于假说生成性质，需在更大规模前瞻性研究及适当对照组和转化终点中验证。
