ABCC2 rs2273697、rs717620及rs3740066多态性与抗癫痫药物耐药相关性的系统评价与荟萃分析

《Scientific Reports》：ABCC2 rs2273697, rs717620, rs3740066 polymorphisms and antiseizure medication resistance: a systematic review and meta-analysis

ABCC2基因的遗传变异被认为可能影响抗癫痫药物（antiseizure medication, ASM）耐药，但迄今已发表研究结果并不一致。研究人员旨在系统评价并荟萃分析三种ABCC2多态性，即rs2273697（c.1249G > A，p.Val417Ile）、rs717620（c.-24C>T，5′非翻译区（5′ untranslated region, 5′ UTR））和rs3740066（c.3972C>T，p.Lys1324=），与ASM耐药的相关性，并评估统计效能、效应量和所需样本量。检索覆盖PubMed、Scopus、Cochrane Library和NCBI dbSNP出版物记录（从建库至2026年5月）。本系统评价遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南，研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）评估。统计效能和效应量（Cohen’s w）采用G*Power 3.1估计，并对所有多态性进行随机效应荟萃分析。20项研究（2627例ASM耐药患者和2639例ASM反应患者）符合纳入标准。rs717620在等位基因模型（比值比（odds ratio, OR）1.25，95%置信区间（confidence interval, CI）1.06–1.48）、显性模型（OR = 1.25，95% CI 1.01–1.54）、隐性模型（OR 1.63，95% CI 1.13–2.37）和纯合模型（OR 1.79，95% CI 1.17–2.74）下与ASM耐药显著相关，异质性低至中度，未见小样本偏倚证据。rs2273697和rs3740066在各遗传模型下的汇总估计均为阴性。多数纳入研究统计效能不足。为达到80%统计效能，rs2273697、rs3740066和rs717620研究所需样本量估计中位增加分别为348%、322%和289%。rs717620（c.-24C>T，5′ UTR）多态性在各遗传模型中与ASM耐药显示最一致的关联。鉴于许多现有研究统计效能有限，未来研究应聚焦大型联盟队列以提高统计效能，并纳入单倍型分析。

研究背景方面，国际抗癫痫联盟将药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy, DRE）定义为两种耐受良好、选择和使用恰当的ASM方案（单药或联合）未能实现持续无发作。近期系统评价和荟萃分析显示DRE总体累积发生率为19.6%（95% CI 14.4–25.4），新型ASM未显著降低DRE总体发生率。耐药机制仍不明确，外排转运体介导的血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）药物转运改变是假说之一，涉及P-糖蛋白（ABCB1）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated protein, MRP；ABCC家族）和乳腺癌耐药蛋白（ABCG2）。ABCC2中rs2273697（c.1249G > A，p.Val417Ile）、rs717620（c.-24C>T，5′ UTR）和rs3740066（c.3972C>T，p.Lys1324=）在多研究中结果不一致，故研究人员开展系统评价与荟萃分析，评估其与ASM耐药关联，并分析基因型频率、统计效能、效应量及所需样本量，为未来遗传关联研究提供样本量估计。该研究结论为rs717620在各遗传模型中关联最一致，rs2273697和rs3740066无一致关联，多数研究效能不足，未来需大型联盟队列和单倍型分析。

关键技术方法不超过250字：研究人员检索PubMed、Scopus、Cochrane Library及NCBI dbSNP出版物记录，截至2026年5月22日，遵循PRISMA，PROSPERO注册号CRD420251169202，两位评审独立筛选，NOS评价质量，GRADE评价证据确定性。纳入至少一个目标单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism, SNP）、有ASM反应对照且报告两组基因型的研究。采用随机效应模型汇总OR及95% CI，I²评估异质性，并进行亚组、留一法、HWE偏离排除和发表偏倚分析；G*Power 3.1计算Cohen’s w、统计效能和所需样本量，MetaGenyo与RevMan Web作图分析。样本队列来源为已发表研究，20项中9项来自中国，其余来自德国、日本、香港、奥地利、马来西亚、克罗地亚、墨西哥、约旦、韩国和埃及等。

研究结果：Overview of the included studies：20项研究纳入2627例ASM耐药和2639例ASM反应患者；成人平均年龄20.9±10.1至43.2±11.1岁，儿童/青少年7.2至16.7岁，混合年龄22.0±14.0至28.0±14.0岁；卡马西平和丙戊酸最常用；15项（75%）为局灶与全面混合，4项（20%）仅局灶，1项（5%）未指定；9项（45%）来自中国，其余分布于德国、日本、香港、奥地利、马来西亚、克罗地亚、墨西哥、约旦、韩国和埃及；耐药定义和基因分型方法异质，PCR-RFLP最常用。Haplotype analysis：12项进行单倍型分析，5项发现显著关联；CAC（H2）和H2/H9与较好ASM反应相关，TGT和AC与耐药相关；GCGC与较好卡马西平反应相关，TTGC与差反应相关；Zhao et al.报告G–C单倍型在拉考沙胺反应者中更常见，部分双体型与耐药相关；单倍型与单个SNP结果并不完全一致，证据存在人群异质性。rs2273697（c.1249G > A，p.Val417Ile）的基因型关联、效应量与所需样本量：19项纳入，9项（47.4%）统计效能很高；结果不一致，德国队列AA基因型与较低ASM耐药风险相关（OR = 0.19，95% CI 0.05–0.77），?24CT/1249GA单倍型与耐药风险升高相关（OR = 4.60，95% CI 1.31–16.2）；中国儿童队列AA与拉考沙胺耐药相关（OR = 0.33，95% CI 0.159–0.70）；GA在德国儿童癫痫ASM反应者中更常见（OR = 2.83，95% CI 1.28–6.25），1249A携带者在反应者中更常见（OR = 2.68，95% CI 1.25–5.78），汉族GA和A等位基因在反应者中富集（OR = 2.14，95% CI 1.23–3.71；OR = 2.05，95% CI 1.31–3.19）；高效能研究中4项无关联；马来西亚GCGC跨ABCB1与ABCC2单倍型与卡马西平单药良好反应强相关（OR = 10.06，95% CI 5.78–17.53），TTGC预测差反应；Cohen’s w为0.04–0.67，所需样本量22–7758，效能不足研究需增加约11%–2530%（中位348%）。rs3740066（c.3972 C > T，p.Lys1324Lys）的基因型关联、效应量与所需样本量：8项纳入，2项（25%）效能很高；奥地利高效能队列无显著关联；汉族全面性发作中CC与丙戊酸耐药相关（p = 0.03），但多重校正后不显著；中国队列T等位基因与ASM耐药风险升高相关（OR 1.49，95% CI 1.02–2.18）；巴西低效能研究T等位基因与局灶性癫痫耐药相关，可靠性受限；其他中国、汉族和约旦队列无关联；Cohen’s w为0.04–0.39，所需样本量63–5652，效能不足研究需增加56%–1652%（中位322%）。rs717620（c.-24C>T，5′ UTR variant）的基因型关联、效应量与所需样本量：13项纳入，5项（38.5%）效能很高或高；德国队列T等位基因与ASM耐药风险升高相关（OR = 2.24，95% CI 1.19–4.23），?24CT/1249GA单倍型在一线ASM无反应者中过表达（OR = 4.60，95% CI 1.31–16.2）；中国队列TT与ASM耐药相关（OR = 4.06，95% CI 1.79–9.20），汉族TT相关（OR = 2.97，95% CI 1.11–8.29），中国维吾尔儿童TT与拉考沙胺耐药相关；德国、约旦、中国、日本、奥地利、马来西亚、克罗地亚、中国和埃及部分队列无显著关联；Cohen’s w为0.05–0.97，所需样本量135–3844，效能不足研究需增加16%–909%（中位289%）。ABCC2 polymorphisms and ASM resistance：汇总分析显示rs717620与ASM耐药相关，rs2273697和rs3740066在各模型均无显著关联。rs717620: Allelic Model Analysis (T vs. C)：13项研究含1721例耐药和1697例反应患者，随机效应模型显示T等位基因与ASM耐药显著相关（OR = 1.25，95% CI 1.06–1.48，p = 0.008），中度异质性（I² = 42%，τ² = 0.0372，p = 0.05）；留一法OR为1.20–1.29，Egger检验p = 0.3589，排除HWE偏离研究后OR = 1.29（95% CI 1.09–1.51，I² = 38%）；限制于中至很高效能研究时OR升至1.63，I²降至0%。rs717620 allelic model: subgroup analysis according to the definition of drug-resistant epilepsy：ILAE/类ILAE定义组关联显著（OR = 1.25，95% CI 1.05–1.50，I² = 18%），非ILAE/反应定义组不显著且异质性较高（OR = 1.29，95% CI 0.92–1.80，I² = 63%），亚组差异p = 0.88。rs717620 allelic model: ethnicity subgroup analysis：亚洲人群呈边缘关联（OR 1.28，95% CI 1.00–1.63，p = 0.05，I² = 63%），高加索人群不显著（OR 1.26，95% CI 0.97–1.64，p = 0.09，I² = 0%），亚组差异p = 0.93；埃及研究因民族分类不确定被排除。rs717620 allelic model: age subgroup analysis：成人队列无显著关联（OR = 0.99，95% CI 0.80–1.22，I² = 0%），儿童/青少年队列关联显著（OR = 1.43，95% CI 1.07–1.92，I² = 44%），亚组差异p = 0.05，但需谨慎解释。rs717620: other genetic models：显性模型OR = 1.25（95% CI 1.01–1.54），隐性模型OR = 1.63（95% CI 1.13–2.37），纯合模型OR = 1.79（95% CI 1.17–2.74），杂合模型不显著（OR = 1.20，95% CI 0.97–1.49）。rs2273697: genetic models：所有模型均无显著关联，杂合模型汇总OR最高（OR = 1.09，95% CI 0.88–1.35）。rs3740066: genetic models：所有模型均无显著关联，等位模型OR = 1.01（95% CI 0.85–1.19），异质性较低。

讨论部分总结：ABCC2位于10q24，编码MRP2，为ATP依赖性外排转运体，表达于肝细胞、肠上皮细胞、肾近端小管细胞和胎盘等极化细胞顶端膜，限制外源物吸收并促进其清除；MRP2在BBB的表达存在争议，Nies et al.未在非致痫人脑组织检测到MRP2蛋白但检测到mRNA，耐药癫痫患者内皮细胞MRP2 mRNA较高，海马硬化患者海马内皮细胞可检测到MRP2蛋白，耐药颞叶癫痫患者内皮和星形胶质细胞MRP2表达增加，戊四氮点燃大鼠海马和皮质Mrp2蛋白升高。功能上，rs2273697位于底物结合区，Wei et al.发现1249A（Ile417）HEK293细胞对索拉非尼和甲氨蝶呤IC₅₀较高、ATP酶活性较高、外排增强；rs717620位于5′ UTR，可能影响转录和/或翻译，功能研究结果不一致，GTEx显示其为小脑ABCC2表达数量性状位点（expression quantitative trait locus, eQTL），T等位基因携带者ABCC2表达较低，RegulomeDB和Ensembl将其归类为调控区和5′ UTR变异；rs3740066为同义变异，可能与rs717620存在连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD），含3972T单倍型与MRP2表达和外排活性降低相关。临床相关性上，rs717620纯合模型OR = 1.79（95% CI 1.17–2.74，p = 0.006），但效应量中等，单SNP小样本药物遗传学研究不足以改变临床推荐，当前证据不支持常规ABCC2基因分型，仍需标准化表型的大型多中心研究、单倍型、多基因模型和功能验证。局限包括每个SNP研究数量有限、多数效能不足、DRE定义/癫痫表型/ASM方案异质、中国人群为主、基因分型平台异质、汇总主要基于单个SNP而非单倍型。结论（译）：rs717620（c.-24C>T）在多个遗传模型中与ASM耐药显示一致关联；TT基因型携带者较CC纯合子有更高ASM耐药几率，而rs2273697和rs3740066未显示一致关联。效能分析提示多数已发表研究效能不足，难以检测中等效应，所需样本量远高于通常入组。