基于全蛋白质组学因果推断框架识别器官特异性铁稳态的循环生物标志物

《Scientific Reports》：Causal landscape of the circulating proteome in systemic iron overload revealed by Mendelian randomization and experimental validation

摘要

全身性铁过载会引发进行性且通常不可逆的器官功能障碍，但目前用于非侵入性、器官特异性监测铁沉积的临床工具仍然不足。本研究利用全蛋白质组学因果推断框架，识别驱动或反映肝脏、脾脏和胰腺铁沉积的循环生物标志物。我们使用两样本孟德尔随机化（MR），将大规模血浆蛋白质数量性状位点（pQTL）数据（n = 35,559）与器官特异性铁含量的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据进行整合。通过贝叶斯共定位对候选蛋白质进行优先级排序，以识别共同的遗传病因。研究结果在全身性铁过载小鼠模型中进行了验证，评估了遗传预测效应与实验蛋白质表达、组织病理学和全身性铁标志物之间的一致性。MR分析确定PRSS1为高置信度因果中介因子，并将BGLAP、FTMT和ZHX3确定为与组织铁稳态相关的候选蛋白质。遗传预测的BGLAP水平对肝脏铁含量表现出负向因果效应（β = -0.294，P = 6.35 × 10??），而FTMT和ZHX3与脾脏铁积聚呈正相关。值得注意的是，PRSS1与胰腺铁呈稳健的负相关（β = -0.217，P = 1.28 × 10??），并显示出强烈的遗传共定位证据（PP.H4 = 0.982），提示其具有直接调控作用。这些经MR优先筛选的蛋白质靶点在全身性铁过载小鼠模型中，与器官铁积聚和药物铁螯合表现出方向一致的生活体相关性。本研究建立了一个以遗传学为锚点的全身性铁变异蛋白质组图谱，将PRSS1与BGLAP、FTMT和ZHX3优先确定为与器官特异性铁稳态相关的候选蛋白质。这些发现并未提供确定性的临床工具，而是提供了假设生成的见解，需要在临床铁过载患者队列和专门的函数模型中进行严格的前瞻性验证。