《Scientific Reports》：Age at type 2 diabetes onset, retinol binding protein 4 and risks of diabetic retinopathy: a real-world cross-sectional study
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探讨血清视黄醇结合蛋白4（RBP4）与糖尿病视网膜病变（DR）之间的关联，并评估2型糖尿病（T2DM）发病年龄是否修饰该关联。本横断面研究纳入2018年至2023年浙江丽水市人民医院电子病历中识别的6,996例成人T2DM患者。参与者按糖尿病发病年龄（<65岁
探讨血清视黄醇结合蛋白4（RBP4）与糖尿病视网膜病变（DR）之间的关联，并评估2型糖尿病（T2DM）发病年龄是否修饰该关联。本横断面研究纳入2018年至2023年浙江丽水市人民医院电子病历中识别的6,996例成人T2DM患者。参与者按糖尿病发病年龄（<65岁 vs. ≥65岁）和血清RBP4水平（<40 pg/mL vs. ≥40 pg/mL）分层。DR依据早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）标准通过标准化眼底照相评估。采用logistic回归模型估计比值比（ORs）和95%置信区间（CIs），并进行交互分析以评估效应修饰。较高RBP4水平（≥40 pg/mL）在两个发病年龄层均与DR的较高几率相关。校正分析中，T2DM发病<65岁参与者的OR为1.28（95% CI 1.12–1.45），发病≥65岁者为1.43（95% CI 0.96–2.12）。然而，按分类发病年龄（<65岁 vs. ≥65岁）的正式交互作用无统计学显著性（交互作用P=0.58）。发病≥65岁参与者糖尿病病程短于发病<65岁者，这可能部分解释晚发组DR负担较低。亚组分析中，糖尿病病程与RBP4存在统计学显著交互作用，尽管各层特异性ORs非常相似。较高血清RBP4与成人T2DM中DR的较高几率相关。然而，研究人员未发现明确证据表明该关联在分类发病年龄组间存在实质性差异。这些发现支持血清RBP4作为DR风险的潜在生物标志物候选物，并强调在解读视网膜病变风险时糖尿病病程的重要性。
研究背景与问题：糖尿病全球负担持续增长，糖尿病视网膜病变（DR）仍是视觉损害和失明的重要原因。既有研究提示糖尿病病程、血糖控制、高血压和血脂异常等是DR风险决定因素，发病年龄可能作为独立风险因素，但现有结果不一致，真实世界证据有限。视黄醇结合蛋白4（RBP4）与胰岛素抵抗、炎症和内皮功能障碍相关，可能参与DR发病，但其与DR关系及不同2型糖尿病（T2DM）发病年龄背景下是否不同尚未充分研究。为此，研究人员开展真实世界横断面研究，探讨T2DM发病年龄、血清RBP4与DR风险之间的关联。
研究方法：研究人员基于丽水市人民医院2018年1月至2023年6月电子病历，纳入6,996例成人T2DM，排除其他视网膜疾病、眼部手术、严重肝肾损害、自身免疫病及资料不完整者。按发病年龄（<65岁 vs. ≥65岁）和血清RBP4（<40 pg/mL vs. ≥40 pg/mL）分层。DR由训练有素眼科医师在盲法下用标准化数字眼底照相评估，并按早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）标准由两名独立眼科医师分级。采用多变量logistic回归估计比值比（ORs）和95%置信区间（CIs），交互项和似然比检验评估效应修饰；敏感性分析用广义倾向评分加权（PSW）平衡糖尿病病程。血清RBP4以酶联免疫吸附试验（ELISA）检测。
研究结果：
基线特征按糖尿病发病年龄和RBP4水平：通过按发病年龄和RBP4水平分层的基线比较，6,996例参与者中多数发病<65岁；晚发者基线年龄更大，心血管和肾脏指标较差，收缩压更高、估计肾小球滤过率（eGFR）明显降低；血糖控制差异不大；晚发者糖尿病病程显著短于早发者（5.73 vs. 8.39年，P<0.001）。按RBP4分层，高RBP4者甘油三酯（TG）更高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）更低、血糖控制稍差，血压和肾功能大体可比，性别和降糖治疗分布相似。双变量分析显示DR与代谢和疾病严重度指标关系强于实际年龄；晚发年龄与较低DR几率相关，较长病程、较高肥胖、较差血糖控制和较高血压与DR较高几率相关；降糖、降脂或降压药物使用与视网膜病变无关联但药物亚类不同。
RBP4与糖尿病视网膜病变的关联在总体人群：通过多变量logistic回归，较高RBP4与两个发病年龄层的DR较高几率相关。发病<65岁者，RBP4≥40 vs. <40 pg/mL的校正OR为1.28（95% CI 1.12–1.45）；发病≥65岁者校正OR为1.43（95% CI 0.96–2.12），后者未达常规统计学显著但方向一致且CI重叠；RBP4分类与发病年龄分类（<65 vs. ≥65岁）的正式交互作用无统计学显著性（交互作用P=0.58）。
亚组分析与交互检验：通过亚组交互分析，RBP4与DR关联在各临床相关层中方向大体一致；糖尿病病程是唯一与RBP4存在统计学显著交互的特征（交互作用P=0.01），但病程<10年OR 1.26（95% CI 1.04–1.52）与≥10年OR 1.27（95% CI 1.08–1.51）非常接近，提示统计可检测但临床异质性有限。年龄连续建模时，糖尿病病程对RBP4-视网膜病变关联显示显著效应修饰，65岁及以上参与者交互作用P=0.01（数据未显示）；分类年龄、发病年龄、性别、体重指数（BMI）、血压、血脂、肾功能或药物使用无显著交互。PSW敏感性分析平衡糖尿病病程后，较高RBP4仍与DR较高几率相关。
讨论与结论：原文讨论认为，较高RBP4与DR较高几率相关，方向在两个发病年龄层一致，但分类发病年龄未实质修饰关联；晚发组DR负担较低更可能由较短病程解释，而非实际发病年龄本身；糖尿病病程与RBP4交互统计可检测但临床幅度有限。原文提出RBP4可能通过加重胰岛素抵抗、内皮功能障碍、黏附分子表达、炎症和氧化应激等参与视网膜微血管损伤，但横断面设计不能确定时序。亚组分析因变量二分类应视为探索性；部分层CI较宽反映样本量有限。临床意义方面，RBP4可能有助于识别T2DM中DR较高风险者，但风险解释应结合已确立的DR决定因素，尤其糖尿病病程和血糖控制，而不能仅依赖发病年龄分类。局限包括横断面不能因果推断、单中心便利抽样与地域因素限制外推、行为数据自报偏倚、药物类型剂量和疗程资料缺乏，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和他汀类等现代治疗可能混杂。研究结论翻译：在这项真实世界横断面研究中，较高血清RBP4与成人T2DM中现患糖尿病视网膜病变的较高几率相关。该关联在T2DM发病年龄分类间方向一致，按<65/≥65岁发病分组的正式交互作用无统计学显著性。糖尿病病程差异可能促成晚发糖尿病参与者较低的DR负担。这些发现提示，在解读RBP4与糖尿病视网膜病变关系时应审慎考虑糖尿病病程。需要纵向研究以明确时序性以及RBP4与糖尿病病程在糖尿病视网膜病变风险中的共同作用。
