DDIT4通过损害丙酮酸脱氢酶活性降低组蛋白乙酰化驱动血管平滑肌细胞表型转换，促进再狭窄和动脉粥样硬化

《Nature Communications》：Smooth muscle DDIT4 exacerbates vascular remodeling in atherosclerosis and vascular injury by impairing PDC activity

　　再狭窄和动脉粥样硬化仍然是治疗上的难题。血管平滑肌细胞（VSMC）表型转换是其中的核心驱动因素。DNA损伤诱导转录因子4（DDIT4）与血管疾病有关，但其在再狭窄和动脉粥样硬化中的作用尚不清楚。本研究显示，DDIT4在PDGF-BB或IL-1β刺激的去分化VSMC中显著升高，而在分化VSMC中则降低。在人和小鼠的新内膜及动脉粥样硬化斑块中的VSMC内，DDIT4表达上调，并与疾病进展相关。DDIT4过表达可促进VSMC增殖和表型转换，而沉默其表达则抑制这些效应。通过AAV9介导的Ddit4过表达会加重动脉粥样硬化和血管损伤模型中的新内膜增生，而VSMC特异性敲除Ddit4则可减轻该增生。DDIT4与丙酮酸脱氢酶复合体结合，破坏其亚基间的相互作用并损害其活性。由此导致的乙酰辅酶A减少会降低组蛋白乙酰化，尤其是收缩基因启动子区域的乙酰化，使H3K9/H3K27乙酰化水平及染色质可及性下降，从而抑制收缩基因的转录。因此，靶向DDIT4有望成为治疗再狭窄和动脉粥样硬化的策略。