围手术期调节性 T 细胞不稳定性及β-连环蛋白通路介导血脑屏障破坏及神经认知障碍的机制

《Cell Death Discovery》：Regulatory T cell instability facilitates blood–brain barrier disruption via the β-catenin-tight junctions axis, leading to perioperative neurocognitive disorders

　　

摘要

围手术期神经认知障碍（PND）是老年手术患者中较为严重的神经系统并发症，但其背后的免疫介导机制至今仍不明确。血脑屏障（BBB）的破坏日益被认为是PND中的关键神经血管事件，可能由围手术期的免疫失调引起。调节性T细胞（Tregs）是维持神经血管稳态和BBB完整性的关键介质。因此，我们研究了围手术期Tregs的不稳定性是否导致了BBB的破坏和PND的发生。通过对老年手术患者的围手术期外周血单核细胞（PBMCs）进行单细胞转录组分析，发现CD4⁺ T细胞亚群发生了显著的重塑，表现为Tregs的显著减少及其功能稳定性下降。Tregs从静息状态和免疫抑制状态转变为炎症状态，同时调控基因和组织修复基因（包括FOXP3、CTLA4、PDCD1和AREG）的表达降低。通过对Tregs的转录组比较分析，发现了34个经dexmedetomidine处理的差异基因，其中编码β-连环蛋白的CTNNB1成为蛋白质-蛋白质相互作用网络中的重要节点。这些发现表明，β-连环蛋白相关信号通路在围手术期Tregs不稳定中起着重要作用。小鼠海马区的scRNA-seq分析显示术后内皮细胞发生重塑，表现为< />和表达降低而表达升高。在一种小鼠PND模型中，β-连环蛋白的激活恢复了术后Tregs的数量和调控基因的表达，同时保持了海马内皮屏障的功能，这通过S1PR1和Claudin-5表达的增加以及ICAM1表达的降低得到证实。PC61介导的Tregs清除显著减弱了这些保护作用，说明Tregs在保护机制中起关键作用。此外，重组PD-L1-Fc治疗也恢复了术后Tregs的数量，并有助于维持BBB的超微结构完整性、减少Evans蓝染色显示的BBB渗漏、减轻海马区神经炎症并改善认知功能。这些发现表明，围手术期Tregs的不稳定性是导致BBB破坏和认知功能障碍的重要免疫因素。同时，Tregs相关β-连环蛋白信号通路在维持神经血管完整性方面也起着重要作用。