CD44v6抑制剂联合PI3K/mTOR抑制剂克服结直肠癌适应性耐药与侵袭性表型重编程的研究

《Cell Death Discovery》：Targeting CD44v6 and PI3K disrupts HGF-driven reprogramming of colorectal cancer stem cells

　　

摘要

治疗性适应性反应和继发性耐药是有效治疗结直肠癌的主要障碍。这些动态适应性变化产生于一种宽松性肿瘤微环境中，该微环境维持癌细胞的存活、上皮-间质可塑性以及耐药物克隆的扩增，最终驱动疾病进展并导致患者预后不佳。本文表明，AMC303——一种高选择性的CD44v6抑制剂——需要与PI3K/mTOR抑制剂联合使用，才能防止或逆转肿瘤微环境信号刺激下的抗肿瘤治疗耐药和疾病进展。肿瘤相关细胞释放的细胞因子（如HGF）可诱导c-Met磷酸化、CD44v6表达以及克隆形成能力增强，从而扩增经历转录重编程、向具有更强耐药性和转移潜能的混合型EMT状态转变的肿瘤干细胞群体。在结直肠肿瘤干细胞小鼠模型中，即使AMC303阻断了经典的CD44v6/c-Met信号通路，HGF仍能通过c-Met共受体及下游PI3K/AKT和MAPK通路促进表型重编程。通过抑制代偿性PI3K/AKT和MAPK信号通路，添加双PI3K/mTOR抑制剂Apitolisib可降低增殖速率，并使癌细胞在体外暴露于标准化疗方案时更为敏感。总之，这些发现支持了一种针对癌细胞重编程、适应性治疗逃逸及侵袭性结直肠癌表型产生背后关键分子机制的治疗策略。