GliaDose：融合PBPK建模与血管化胶质母细胞瘤芯片平台支持CAR-T疗法首次人体剂量定量预测的混合框架

《npj Digital Medicine》：GliaDose: An alternative approach for clinical CAR-T dose prediction via PBPK–glioblastoma-on-a-chip integration

　　

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性脑肿瘤，预后不良且治疗选择有限。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已成为GBM的一种有前景的免疫治疗方法。然而，与传统药物不同，CAR-T细胞是活的药物，表现出非线性药代动力学、扩增和复杂的组织运输特性，使得传统的动物到人的剂量外推不可靠。此外，物种特异性差异和血管系统限制了临床前模型的转化相关性。为应对这些挑战，我们开发了GliaDose，这是一个混合框架，将基于生理的药代动力学（PBPK）建模与血管化胶质母细胞瘤芯片（GoC）平台相结合，以支持CAR-T疗法首次人体剂量（FIHD）的定量预测。PBPK模型完全使用人类生理数据进行参数化，并纳入了脑肿瘤区室，以明确捕捉CAR-T通过血管的运输过程。互补地，GoC平台重现了GBM微环境的关键特征，包括三维肿瘤结构、细胞外基质和可灌注的人类血管网络，使能够在流动条件下评估CAR-T的跨内皮迁移。将GoC衍生的疗效数据整合到PBPK框架中，实现了定量的剂量-反应预测，并确定血管屏障是CAR-T进入肿瘤的关键决定因素。GliaDose提供了与人体相关的、基于机制的动物剂量选择替代方案，并可能改善GBM的FIHD预测和个性化CAR-T疗法。