《Pharmaceutics》：MicroRNAs in Alcohol-Associated Liver Disease and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease: From Pathogenic Networks and Disease Progression to Precision Biomarkers and Therapeutic Strategies
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酒精相关性肝病（ALD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）源于不同的病因学因素，但在疾病进展过程中共享广泛的病理特征谱，包括脂肪变性、氧化应激、自噬功能障碍、炎症、肝细胞死亡和纤维化。微小RNA（miRNAs）因其能够协调调控多种靶基因和不同肝脏细胞群
酒精相关性肝病（ALD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）源于不同的病因学因素，但在疾病进展过程中共享广泛的病理特征谱，包括脂肪变性、氧化应激、自噬功能障碍、炎症、肝细胞死亡和纤维化。微小RNA（miRNAs）因其能够协调调控多种靶基因和不同肝脏细胞群中的信号通路，被认为是这些过程的重要潜在转录后调节因子。在本综述中，研究人员比较性地考察了miRNAs在ALD和MASLD整个进展过程中的参与情况，特别强调了它们在脂质代谢失调、线粒体与氧化应激、自噬功能障碍、免疫激活、肝细胞死亡以及肝星状细胞相关纤维生成中的作用。本综述聚焦于miRNAs在肝细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肝星状细胞之间细胞间通讯中的作用，强调其在协调肝脏疾病进展中的细胞特异性和环境依赖性功能。除了其机制性作用外，循环和细胞外囊泡相关的miRNA特征作为用于分子分层、疾病进展和精准医学的微创生物标志物显示出巨大的应用潜力。总体而言，这些发现表明miRNAs在肝脏疾病中具有广泛的转化相关性。然而，其临床转化仍受到稳定性、生物分布、脱靶效应和细胞类型特异性递送等挑战的限制，这强调了需要更精确的肝脏定向治疗策略。这些挑战突显了将特定miRNA靶点与疾病阶段、细胞来源和适当的递送方法联系起来的重要性。在此背景下，整合疾病病因、病理阶段、细胞背景、miRNA网络架构、生物标志物特征和递送技术对于将miRNAs从机制性调节因子和生物标志物演变为针对ALD和MASLD的精准治疗平台至关重要。
2. miRNA在ALD和MASLD疾病进展中的参与
尽管ALD和MASLD的病因驱动因素不同——ALD为过量酒精暴露，MASLD为代谢功能障碍——但疾病进展涉及的病理生理过程，包括肝脏脂肪变性、氧化应激、自噬功能障碍、炎症、肝细胞死亡和纤维化，在很大程度上重叠。这些过程并非独立发生，而是相互作用加速疾病进展，miRNAs作为关键的转录后调节因子，通过同时调控多个靶基因和信号通路连接这些病理生理轴。特别是，miRNA失调发生在肝细胞和非实质细胞中，包括库普弗细胞/巨噬细胞、中性粒细胞和肝星状细胞（HSCs），而细胞外囊泡（EV）介导的细胞间转移进一步将其调控影响扩展到不同的肝脏细胞群体。miR-122、miR-155、miR-21、miR-34a和miR-223在ALD和MASLD中的反复失调表明，这些miRNAs可能不仅仅是肝损伤的附带生物标志物，而是连接多个病理生理过程和疾病进展阶段的关键基因表达调节因子。
2.1 脂肪变性与脂质代谢失调
肝脏脂肪变性是ALD和MASLD最早的病理变化。在ALD中，乙醇代谢导致的氧化还原失衡和脂肪酸氧化抑制占主导地位；而在MASLD中，胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍和新生脂肪增加是主要诱因。在ALD中，miR-155通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）促进肝脏脂质积累；miR-217通过抑制SIRT1-Lipin-1信号减少脂肪酸氧化；酒精诱导的miR-122降低与异常脂质积累相关；miR-540可被氧化应激上调，干扰PPARα、ACOX1和CPT1A的表达。在MASLD中，肝脏miR-122水平通常降低，而循环水平可能升高；miR-33通过抑制ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）和ABCG1减少胆固醇外排，并靶向肉碱棕榈酰转移酶1A抑制脂肪酸氧化；miR-34a通过抑制SIRT1、PPARα和HNF4α促进脂质积累；miR-20b和miR-93分别通过抑制PPARα和SIRT1-LKB1-AMPK轴减少脂肪酸氧化；miR-873-5p通过靶向甘氨酸N-甲基转移酶（GNMT）加剧脂质代谢紊乱和线粒体功能障碍。相反，miR-192-5p和miR-690构成保护性机制。
2.2 氧化应激与线粒体功能障碍
在ALD中，miR-214通过抑制谷胱甘肽还原酶和细胞色素P450氧化还原酶降低抗氧化能力；miR-181b通过抑制PIAS1放大氧化应激；miR-223通过抑制中性粒细胞中p47phox依赖的ROS产生发挥保护作用。在MASLD中，miR-200a-Keap1-Nrf2轴是重要的氧化应激反应调节因子，miR-200a下调会损害抗氧化防御。
2.3 自噬功能障碍与细胞质量控制丧失
在ALD中，miR-155通过抑制LAMP1和LAMP2损害溶酶体功能并破坏自噬流。在MASLD中，miR-375通过靶向ATG7导致自噬流受损，阻碍脂滴清除和受损线粒体的清除。
2.4 炎症与免疫失调
在ALD中，miR-155通过稳定TNF-α mRNA并抑制TLR4信号的负调控因子IRAK3、SHIP1和SOCS1来增强先天免疫反应；miR-21通过靶向VHL促进NF-κB信号；miR-34a调节SIRT1/NF-κB轴促进M1巨噬细胞极化；肝细胞来源的微囊泡let-7b激活免疫细胞中的TLR7；外泌体miR-122转移到单核细胞/巨噬细胞抑制HO-1；miR-223在中性粒细胞中发挥调节作用限制过度ROS和炎症。在MASLD中，miR-21通过抑制PPARα促进促炎介质表达；miR-155促进促炎巨噬细胞分化；肝细胞来源的外泌体miR-192-5p通过调节Akt/FOXO1信号促进M1巨噬细胞活化；miR-146a通过抑制TLR4/NF-κB信号发挥抗炎作用；中性粒细胞来源的miR-223可转移到肝细胞通过抑制NLRP3炎症小体和CXCL1减轻炎症。
2.5 凋亡与肝细胞死亡
在ALD中，miR-34a通过抑制SIRT1增强p53活性促进肝细胞凋亡；miR-148a下调通过FOXO1/TXNIP/NLRP3途径诱导焦亡；miR-150-5p通过促进FADD介导的caspase-3激活促进凋亡。在MASLD中，miR-34a同样通过SIRT1/p53轴促进肝细胞凋亡；miR-21的特定同种型miR-21+5'A通过靶向PPARα和HMGCS2调节脂质代谢和纤维生成途径。
2.6 纤维化与HSC激活
在ALD中，miR-155联合TGF-β/SMAD2/3和STAT3信号促进HSC活化和胶原积累；肝细胞来源的含miR-27a和miR-181的EV转移到HSCs促进其活化；miR-21通过pVHL/NF-κB信号促进HSC活化和巨噬细胞募集；miR-122通过抑制P4HA1发挥抗纤维化作用。在MASLD中，脂质负载肝细胞释放的外泌体miR-128-3p通过抑制PPARγ促进HSC活化；miR-21通过抑制SMAD7和激活PTEN/Akt信号促进HSC活化和纤维生成；miR-29家族是代表性的抗纤维化miRNA，直接抑制ECM相关基因；miR-29a通过靶向CD36限制脂肪酸摄取发挥抗纤维化作用；巨噬细胞来源EV携带的miR-223和miR-411-5p可能抑制纤维化，而外泌体miR-107通过Foxp1途径促进HSC活化；miR-193a-5p与纤维化分期正相关。
