摘要
福氏耐格里虫可引发致死性的人类感染，称为原发性阿米巴脑膜脑炎（PAM）。目前，推荐的治疗方法无法保证治愈率一致。因此，亟需寻找一种有效且作用迅速的PAM治疗方案。我们此前的研究发现了海洋微生物代谢产物混合物具有抗福氏耐格里虫活性。我们最近从一种杀阿米巴代谢物中分离出纯化合物鲁塔霉素B。我们旨在确定鲁塔霉素B的活性并鉴定其在福氏耐格里虫中的作用靶点。我们测定了鲁塔霉素B对福氏耐格里虫及两种哺乳动物细胞的剂量-反应关系，并在不同时间点测量其效力。我们研究了鲁塔霉素B与两性霉素B联用对福氏耐格里虫和哺乳动物细胞的影响。为鉴定其在福氏耐格里虫中的作用靶点，我们（i）测定了经鲁塔霉素B处理的福氏耐格里虫的线粒体ATP合酶活性，（ii）量化了该化合物存在下细胞内活性氧（ROS）的产生量。鲁塔霉素B对五种福氏耐格里虫菌株的效力介于0.02至0.3 μM之间，选择性指数为200–300。它在四小时内对所有五种菌株均达到纳摩尔级效力，鲁塔霉素B与两性霉素B联用具有协同效应且不引发哺乳动物细胞毒性。显著抑制福氏耐格里虫ATP合酶活性及随后产生的ROS提示，鲁塔霉素B可能靶向病原体的F1FO ATP合酶。我们的研究结果鉴定了一种强效的海洋来源化合物及其在福氏耐格里虫中的潜在靶点，为鲁塔霉素B治疗PAM的进一步药理学研究提供了支持。
