《Foods》：Emerging Food Fortification and Precision Nutrition: Technologies for Personalized Nutrient Delivery and Health Monitoring
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食品强化（Food Fortification）因封装技术（Encapsulation Techniques）、控释递送系统（Controlled Delivery Systems）及个性化营养策略（Personalized Nutrition Approac
食品强化（Food Fortification）因封装技术（Encapsulation Techniques）、控释递送系统（Controlled Delivery Systems）及个性化营养策略（Personalized Nutrition Approaches）的发展而经历了一场变革。本综述旨在分析封装型与个性化食品强化系统的最新趋势，并探讨其在提升营养素稳定性（Stability）、生物利用度（Bioavailability）、靶向递送（Targeted Delivery）及个性化程度方面的潜力。研究人员对科学文献进行了系统回顾，涵盖微/纳米封装（Micro- and Nanoencapsulation）、微流化技术（Microfluidization）、乳化体系（Emulsified Systems）、组学方法（Omics Approaches）、营养基因组学（Nutrigenomics）、营养遗传学（Nutrigenetics）、微生物组干预（Microbiome Interventions）、3D/4D食品打印技术（3D/4D Food Printing Technology）、可穿戴生物传感器（Wearable Biosensors）、人工智能膳食分析（Artificial Intelligence Dietary Analysis）及食品物联网（Internet of Things in Foods）等主题。根据所回顾的文献，上述技术手段有助于保护、分配和释放维生素（Vitamins）、矿物质（Minerals）、益生菌（Probiotics）及生物活性化合物（Bioactive Compounds），并为开发个性化营养方案提供了契机。此外，将组学技术与先进食品技术相整合，可充分考虑不同营养需求背后的遗传（Genetic）、代谢（Metabolic）及微生物组（Microbiome）因素。新兴的数字与制造技术同样为创制个体化强化食品提供了可能。然而，监管层面（Regulatory Aspects）、成本效益（Cost-effectiveness）、消费者接受度（Consumer Acceptability）以及遗传与个人数据的公平性与隐私保护（Equity and Privacy of Genetic and Personal Data）等问题仍然存在。综上所述，控释技术在个性化营养方案中的应用为开发专用强化食品展现了广阔前景，但尚需进一步研究以确立其安全性（Safety）、有效性（Effectiveness）、可负担性（Affordability）及实际应用可行性（Practical Application）。
论文主体内容总结
1. 引言
食品强化已被世界卫生组织（WHO）和联合国粮农组织（FAO）认定为可持续解决微量营养素缺乏问题的国际策略。全民食盐加碘（USI）有效降低了碘缺乏相关疾病的发生率，铁强化主食减少了妇女和儿童中贫血的发病率，叶酸强化则降低了神经管畸形的发生。然而，农村地区分布不均、膳食抑制因子存在等问题仍制约着强化策略的成效。肠道微生物组与基因-膳食相互作用在膳食效应和健康结局中的重要作用，正推动营养学从群体化模式向个性化营养转变。营养基因组学（Nutrigenomics）探索食物成分与基因组之间的相互作用，营养遗传学（Nutrigenetics）关注基因变异对营养素应答的影响，而营养表观遗传学（Nutri-epigenetics）则研究膳食如何通过表观遗传机制影响基因表达。本综述系统回顾了食品强化从传统群体化策略向个性化方法演进的历史脉络，并重点阐述了人工智能（AI）/机器学习（ML）算法、智能递送系统、纳米/微米封装、3D/4D食品打印、芯片实验室（Lab-on-a-Chip）、可穿戴生物传感器及物联网（IoT）等新兴技术在个性化食品强化中的应用前景。
2. 食品强化的演进：从传统方法到个性化策略
生物强化（Biofortification）通过杂交育种提高主粮中锌等微量营养素含量，但临床研究显示锌强化面粉虽增加锌摄入却未必改善血浆锌水平。营养基因组学通过基因检测识别MTHFR、VDR、BCMO1等基因多态性，从而指导个性化维生素和矿物质补充方案。功能性食品如维生素K2强化奶酪的临床试验显示骨转换标志物的改变。精准农业（Precision Agriculture）平台整合数据分析、遥感和ML技术以提高养分利用效率。上述四种方法——生物强化、营养基因组学、功能性食品和精准农业——共同构成相互关联的精准营养技术体系。
2.1. 传统强化模式的局限性
传统食品强化面临过度强化和消费者接受度两大挑战。过量营养素摄入可能导致维生素毒性或铁摄入引起的胃肠道不适。强制性强化未充分考虑个体营养需求差异，可能使部分人群面临健康风险。消费者对强化食品可能产生不信任感，将其与"不天然""不吸引人"等负面特征关联。添加营养素还可能影响食品的感官品质和可接受性。
2.2. 精准营养与数据驱动食品设计的兴起
精准营养的显著特征是利用数据驱动方法优化个体健康。ML算法和持续血糖监测使研究者能够识别个体代谢应答的变异性。代谢表型分析（Metabolic Phenotyping）可评估食物摄入后的血糖应答，从而支持个性化膳食推荐。多组学方法（Multi-omics）——包括转录组学（Transcriptomics）、蛋白质组学（Proteomics）、代谢组学（Metabolomics）和基因组测序（Genomic Sequencing）——的整合应用有助于识别代谢功能障碍和健康风险，昼夜节律的纳入进一步加深了对个性化健康数据如何指导有效食品强化方案的理解。
2.3. 个性化营养中的营养基因组学与营养遗传学
营养基因组学和营养遗传学研究基因变异对营养素应答的影响。尽管多项研究提示特定基因型可能改变脂肪酸代谢或增加营养缺乏风险，但当前证据强度尚不足以支持个性化膳食推荐。不同种族间的发现外推需谨慎。基因表达分析尚未证明能够指导个性化营养实践。膳食中的化学物质可作为信号分子直接或间接影响基因、蛋白质和代谢通路的表达。二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）补充剂的疗效存在性别依赖性差异。MTHFR基因编码的酶参与叶酸依赖的DNA合成和甲基化过程，其多态性显著影响叶酸代谢。APOE基因与脂质代谢密切相关，其ε2和ε4变异可改变体内脂质代谢并与某些疾病风险增加相关。
2.3.1. 基因多态性对微量营养素需求的影响
基因多态性显著影响微量营养素的代谢和需求。FUT2和CUBN基因的多态性对维生素B12吸收至关重要，GC、CYP2R1、DHCR7、CYP24A和VDR基因的多态性是维生素D状态的影响因素。MTHFR基因多态性携带者可被识别为叶酸缺乏风险人群。铁和硫胺素转运蛋白的遗传变异同样可导致缺乏或营养需求改变。个体化强化食品的开发面临多重障碍：基因变异导致营养素吸收和需求差异，肠道微生物组多样性影响营养素代谢，将个体化营养数据转化为功能性食品面临配方一致性和产品质量的制造难题，营养素在加工储存中的稳定性、生物利用度和安全性需得到保障，可及性和成本也是大规模应用的关键考量。
2.3.2. 表观遗传调控及其对长期膳食适应的意义
表观遗传调控（Epigenetic Regulation）指不改变DNA序列的可遗传基因表达变化，膳食是其主要影响因素之一。膳食中的宏量和微量营养素可改变DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传标记，这些修饰在调控基因表达、塑造个体对慢性疾病的易感性方面发挥重要作用。关键发育阶段的优化营养对降低后期慢性疾病风险至关重要。
2.4. 驱动精准强化的组学技术
基因组学技术通过转录组学、表观遗传学和营养基因组学等分支推动营养科学发展。转录组学利用基因表达微阵列技术可同时评估数千个基因的表达，从而全面研究营养素-基因相互作用。代谢组学（Metabolomics）研究环境刺激（包括营养）与代谢应答的关系，可评估膳食成分对健康和疾病的潜在影响，已被用于巧克力、咖啡和膳食纤维消费的生理效应研究。
AI、ML和大数据分析用于个性化膳食预测与强化规划
AI、ML和大数据分析正通过多种策略变革个性化膳食预测和强化规划。利用遗传数据和肠道微生物组进行个性化营养推荐是令人瞩目的应用方向。AI可识别遗传相关性易感因素以制定个性化膳食方案，降低糖尿病和肥胖等疾病风险。AI技术还可根据可穿戴设备和移动健康应用获取的压力、身体活动等生活方式变量提供实时动态膳食建议。组学技术提供个体遗传、代谢和生理概况信息，但将这些分子信息转化为可操作的膳食强化策略需要适当的技术系统来配制、递送、监测和调整剂量。
2.5. 个性化食品强化中的技术创新
智能强化系统（Smart Fortification Systems）整合智能纳米递送平台，可响应pH、温度、酶水平等体内生理信号，在需要的时间和部位自适应释放营养素。可穿戴葡萄糖生物传感器不仅对糖尿病管理至关重要，还可通过影响食物选择改善整体营养管理。检测汗液中维生素C等营养素水平的技术可实现基于个体需求的适应性营养素递送。全民食盐加碘已挽救约7.5亿例碘缺乏病（IDD）病例，全球甲状腺肿发生率下降86%。美国和面粉的叶酸强化每年预防约2.2万例神经管畸形。维生素D强化使北美、欧洲和中东地区佝偻病发生率下降70%。封装技术在个性化营养目标与个性化营养素递送之间提供了重要的技术桥梁。
3. 用于营养素控释的纳米和微米封装技术
封装技术通过将敏感营养素嵌入保护性基质中，减少其与氧气、光照、水分、温度及其他食品成分的接触，从而防止加工和储存过程中的营养素降解，并实现消化过程中的控释。可使用的可食用包衣材料包括壳聚糖、海藻酸盐、蛋白质、脂质、淀粉及其他可生物降解聚合物。微封装可保护维生素、矿物质、多酚、ω-3脂肪酸和益生菌免受降解，纳米封装则因表面积和分散性增加而可能改善难溶性营养素的生物利用度。封装还可掩蔽某些微量营养素和植物化学物质的不良味道、气味或色泽。
3.1. 3D和4D食品打印
3D食品打印可精确控制食品组成和结构，制造考虑年龄、性别或体重等膳食差异的个性化食品，还可生产具有新型微结构的食品以调控营养素在消化系统中的释放和吸收。Lim等利用豌豆蛋白分离物和菊粉复合物负载胆钙化醇（维生素D3）的Pickering乳液制备3D打印食品，表现出优异的分散稳定性和缓慢的脂质消化特性。另一项研究制备了添加核黄素富集乳清蛋白分离物纳米颗粒的3D打印胡萝卜食品，体外消化下核黄素生物可及性提高23.1%。以鲍鱼为基础的3D打印墨水结合大豆蛋白、聚葡萄糖、维生素C和结冷胶，专为老年友好食品设计。4D打印在3D打印基础上增加了对环境刺激的响应性和随时间变化的能力。富含花青素的紫薯泥与土豆泥混合的4D打印食品可在pH变化下自发变色，微波诱导的蔬菜基4D打印食品可实现可编程形状变化。
3.2. 芯片实验室
芯片实验室（Lab-on-a-Chip）技术在食品安全、加工和包装领域的应用日益受到关注，但其商业化面临大规模制造和用户接受度两大限制。该技术有望实现食品生产链的端到端可追溯性，这是实时营养监测的重要组成部分。基于生物传感器的分散式自检设备可检测乳酸和葡萄糖等营养相关代谢物和激素，使用户能够即时评估自身营养状态。可穿戴生物传感器整合可拉伸电子器件和微结构传感器，可实时监测多种食物来源的钠水平。非侵入式生物传感器可监测食物摄入后体内发生的化学变化，是当前个体化营养监测的关键技术。
3.3. 用于消费点个性化强化的数字孪生与物联网食品设备
数字孪生（Digital Twins, DT）技术可在数字环境中模拟多种农业情境和实践，实现精准预测和更好的作物管理。物联网（IoT）技术实现实时监测和改善决策，可在消费点实时调整食品强化方案，减少浪费、提高效率。利用IoT和ML算法创建人类数字副本的研究已见报道，个性化移动和网络系统可动态评估食物对血糖水平的影响。移动和可穿戴化学传感器可监测食物摄入与身体活动的关系。个性化食品强化不仅是选择正确的营养素剂量，还包括其在食品系统中的递送方式。
3.4. 个性化强化食品的设计
3.4.1. 定制化强化食品设计
个性化强化可能根据个体生物学、遗传、代谢和膳食特征设计功能性食品，但个体化食品的证据仍处于早期阶段。携带APOE4基因变异的个体可能被建议增加粘性纤维摄入，另一些人可能被推荐添加植物甾醇的大豆蛋白棒或酸奶。一项涉及347名受试者的随机对照试验（RCT）显示，基于餐后血糖和甘油三酯应答、微生物组因素和健康史的个性化膳食干预可改善心脏代谢指标。另一项针对400名肥胖中国成人的12周RCT显示，个性化营养干预改善了BMI、体脂率、腰围和部分血液生物标志物。但上述研究评估的是个性化膳食建议而非个性化强化食品。儿童营养健康评估不应仅依赖身高体重等常规指标，尤其对于有神经损伤（NI）的儿童，建议采用胫骨长度或膝高评估线性生长，并定期评估维生素D、铁、钙和磷等微量营养素状态。生物强化（Biofortification）通过传统育种或基因修饰技术生产富含微量营养素的作物，是发展中地区解决营养素缺乏的有效经济手段。选择性育种将高产栽培品种与天然营养丰富的作物杂交，基因修饰则通过引入编码特定营养素高产或抗病性的外源基因来改变作物遗传组成。黄金大米（Golden Rice）是经β-胡萝卜素（维生素A前体）增强的典型案例。
3.4.2. 个性化强化产品案例研究
Carey的研究开发并评估了一种基于水果的生物活性功能性食品，用于身体活动和运动情境下的消费，强调了生理需求和消费者特征在功能性食品配方中的重要性。传统维生素D强化牛奶虽可改善人群维生素D状态，但忽视了个体在年龄、体重、日晒、膳食和遗传方面的差异。个性化强化有望通过考虑年龄、体重、膳食摄入、生理状态、生活方式和营养需求的个体差异来克服传统"一刀切"强化的局限性。生化评估、膳食史、数字健康平台、ML算法和即时诊断技术可促进个体营养需求的估算和自适应配方或剂量的制定。Borel等的研究聚焦于谷物铁强化的个性化改良，以应对因遗传易感性导致的个体铁代谢和吸收差异。研究强调基因变异可能导致个体对营养素反应的差异性，但影响程度取决于营养素类型和涉及的基因。
3.4.3. 功能性成分在个性化中的作用
益生菌、益生元、ω-3脂肪酸和植物生物活性分子等功能性食品成分已被研究用于个性化营养。益生元可影响肠道微生物种群并增加短链脂肪酸（SCFA）产生，但生物学效应并不等同于临床获益。一些随机临床试验发现特定功能性食品或膳食对某些营养或代谢参数有积极作用，但另一些研究未能得出一致结果。关于特定食品改善免疫力、抗炎、增强代谢或预防疾病的声称应谨慎对待，仅限于在人类随机临床干预试验中证实的结局。SCFA可改善代谢功能并作为慢性疾病的预防策略。益生菌可能降低儿童呼吸道感染发生率，维生素D可能改善老年人疫苗接种应答，ω-3脂肪酸可增强免疫系统并减少炎症，但各试验间证据不一致，需谨慎解读。
3.5. 肠道微生物组在个性化强化中的作用
肠道微生物组是营养代谢和个体膳食代谢差异的重要影响因素。观察性和机制性研究以及动物模型已显示肠道微生物组组成与代谢、免疫和消化系统功能之间的联系，但相关性不等于因果性。利用ML方法的研究表明微生物特征可影响个体餐后血糖应答预测。人体干预试验显示膳食纤维摄入与普雷沃氏菌（Prevotella）水平升高相关，其机制通过无菌小鼠转移实验得到验证。在超过3000名个体组成的队列中发现的664个属中，仅14个属存在于95%的个体中，表明肠道微生物组组成具有高度个体化特征。一项800名参与者的研究利用ML技术追踪血糖水平以确定餐后血糖应答，观察到膳食纤维应答中葡萄糖代谢的个体差异。
3.5.1. 肠道微生物组与营养素代谢的相互联系
肠道微生物组辅助食物成分的消化和代谢，产生乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等SCFA。SCFA对肠道屏障功能、免疫信号传导、能量代谢和基因调控的影响已在细胞和动物实验中得到证实。丙酸盐到达肝脏后抑制脂肪酸合成，减少脂肪生成，并作为糖异生的重要底物，同时具有抗炎特性。乙酸盐有助于维持脂质合成与能量利用之间的健康平衡，但过量存在时可能促进肝脏脂肪合成。SCFA通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）改变肝脏中控制炎症反应和脂肪、碳水化合物代谢的基因表达，改善胰岛素敏感性、控制血糖并预防代谢性肝病。SCFA还影响免疫细胞上的G蛋白偶联受体（FFAR2和FFAR3），减少促炎细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的释放，增加抗炎细胞因子如白细胞介素-10（IL-10）的产生。丁酸盐通过稳定上皮细胞间紧密连接维持肠道屏障，防止细菌及其产物如脂多糖（LPS）进入循环。丁酸盐还促进调节性T细胞（Tregs）的生长，维持免疫耐受并降低全身炎症。非离子化SCFA可穿透微生物膜、降低胞内pH并阻止脆弱细菌如耐药性肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的生长。肠道微生物组通过产生SCFA刺激免疫和神经系统中的G蛋白偶联受体（FFAR2、FFAR3、GPR109A和OLFR78），调节神经元活动、控制细胞因子产生、激活小胶质细胞并保护血脑屏障，从而影响肠-脑轴。
3.5.2. 基于微生物组的强化新兴方法
微生物组疗法采用调节性、添加性和减除性方法进行微生物组工程。添加性治疗使用天然或基因改造的益生菌或合生元（如乳杆菌属Lactobacillus和双歧杆菌属Bifidobacterium）来增强特定功能或纠正肠道微生物组失衡。自体益生菌（Autoprobiotics）是从患者体内分离并在实验室培养的自体细菌，与个性化益生菌结合使用可在肠易激综合征（IBS）治疗中产生长期临床改善。减除性治疗利用噬菌体（Bacteriophages）、细菌素（Bacteriocins）和选择性抗生素（如利福昔明Rifaximin）来减少肠道中的有害细菌，可在不显著改变健康微生物组的情况下靶向消灭病原体。调节性治疗旨在通过膳食、益生元和后生元（Postbiotics）等方法改变微生物群的组成和功能而不引入或消除微生物。后生元是不含活菌的提取物，包括叶酸、脂多糖、酶、SCFA、维生素B12和K等，具有抗肥胖和抗糖尿病效应。生物技术创新使得开发能够识别和对抗疾病、分解污染物甚至在肠道内制造药物的工程菌成为可能。
3.6. 健康结局与临床证据
现有食品强化和个性化营养方法的证据水平在科学方法上高度多样。体外实验和细胞培养证据主要涉及营养素稳定性、可利用性、微生物代谢、信号通路和控释行为。动物研究提供生理机制和生物学合理性的补充信息，但不能证明人类临床疗效。观察性研究可建立膳食摄入、微生物组特征、遗传因素与健康结局之间的关联，但不能显示因果关系。随机对照试验（RCT）提供对特定临床或生化结局因果效应的更强证据，但仍可能受样本量、干预时长、研究人群特征和分析结局的限制。群体层面的强化计划为碘、叶酸和铁强化等已实施方法的公共卫生有效性提供最强证据，但这些证据不应外推至个性化强化食品。
3.6.1. 个性化强化食品的循证评价
个性化营养的临床证据正日益丰富，但针对个性化强化食品的临床试验仍然很少。一项347名参与者的RCT显示，基于餐后血糖和甘油三酯应答、微生物组和健康史的个性化膳食推荐相比标准膳食推荐可降低甘油三酯并改善体重管理、HbA1c、膳食质量和微生物组特征。另一项400名超重或肥胖中国成人的12周RCT显示，考虑人体测量、表型、基因型、膳食和身体活动概况的个性化营养在改善BMI、体脂、腰围和多项血液生物标志物方面优于一般膳食建议。全球研究已证明食品强化对维生素缺乏的显著影响：2019年卢旺达项目中维生素A、铁和锌强化基本食品改善了弱势社区的营养素摄入；印度尼西亚强化食用油满足儿童26%的维生素A日需求；菲律宾铁强化奶粉是解决儿童铁缺乏的经济有效方法；哥斯达黎加铁强化计划显著降低了贫血。印度公共分配系统分发的铁强化大米广受欢迎并减少了贫血结局。卢旺达和布基纳法索的一项RCT显示，给孕妇和哺乳期妇女提供强化能量-蛋白质补充剂显著改善了母亲铁状态并将低出生体重降低19%。黎巴嫩的一项研究表明维生素D强化面包接受度高，增加了低收入家庭的消费且对感官品质无负面影响。
3.6.2. 伦理、监管与安全考量
控释系统（CRS）在食品强化中的使用涉及重要的伦理和安全考量。伦理问题涉及潜在的长期健康影响、标签准确性以及不同社会经济群体间强化食品的可及性公平。FDA、EFSA和FSSAI等监管框架要求在上市批准前对封装营养素的稳定性、毒性和生物利用度进行严格评估。安全性评估主要关注封装剂与食品基质间的相互作用、胃肠道中的降解行为以及生物蓄积或致敏性风险。将实验室条件的方法转移到食品大规模应用中面临技术、成本、安全和监管等多方面挑战。
4. 挑战与未来方向
尽管CRS在食品强化中具有重要潜力，但其大规模生产仍面临诸多挑战。维持加工过程中营养素稳定性的技术限制、确保均匀封装、在生理条件下实现精确释放动力学仍是主要障碍。生产成本和可扩展性相关的经济约束限制了在中低收入市场的广泛应用。监管精确性的不足、消费者接受度和标准化测试程序的缺失构成商业化障碍。未来方向聚焦于利用天然聚合物和纳米材料开发经济有效、可生物降解且食品级的递送系统，结合AI和计算建模优化释放行为，并建立安全性和有效性评估的全球指南。
5. 结论
封装和CRS代表了食品强化的变革性进展，有效弥合了食品科学与营养学之间的鸿沟。这些技术提高了维生素、矿物质和生物活性化合物等敏感营养素的稳定性、生物利用度和靶向递送能力，确保其在加工、储存和吸收过程中的功能性。通过实现精确营养素释放和最小化感官改变，它们为全球营养缺乏提供了有前景的解决方案，并支持下一代功能性食品的开发。封装技术、CRS、组学方法、个性化营养、基于肠道微生物组的技术、AI和3D/4D食品打印的结合为开发满足消费者个体营养需求的定制强化食品提供了可能。可扩展性、安全性、法规遵从、生产成本、营养素稳定性和消费者可接受性等问题仍需解决。未来研究应集中于提高封装和CRS效率、开发可负担且可持续的食品级递送系统、开展个性化强化食品临床试验并制定标准化指南。
