《Nutrients》：Probiotics and Semaglutide Therapy: Mechanistic Perspectives and Potential Interactions in Gut Microbiota, Gastrointestinal Function, and Metabolic Health
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背景/目的：司美格鲁肽（Semaglutide）是目前广泛应用的药物之一，在肥胖和糖尿病患者的血糖控制及体重管理方面显示出尤为显著的效果。然而，在司美格鲁肽治疗期间，胃肠道不良反应较为常见。肠道微生物群和益生菌补充剂因其对代谢健康和胃肠功能的潜在影响，以及支持
背景/目的：司美格鲁肽（Semaglutide）是目前广泛应用的药物之一，在肥胖和糖尿病患者的血糖控制及体重管理方面显示出尤为显著的效果。然而，在司美格鲁肽治疗期间，胃肠道不良反应较为常见。肠道微生物群和益生菌补充剂因其对代谢健康和胃肠功能的潜在影响，以及支持胃肠道健康的能力，也日益受到关注。方法：本叙述性综述研究了益生菌与司美格鲁肽在肠道微生物群、胃肠功能和代谢健康方面的潜在相互作用。结果：患有代谢紊乱（包括2型糖尿病（T2D）和肥胖症）的患者通常存在肠道菌群失调（gut dysbiosis），其特征是肠道微生物群的组成和功能失衡。司美格鲁肽作为目前治疗代谢紊乱的重要药物，可提供有效的血糖控制和具有临床意义的体重减轻；然而，胃肠道不良事件是司美格鲁肽治疗中最常报告的不良反应之一。调节肠道微生物群可能有助于改善代谢结局和胃肠功能。益生菌可通过恢复微生物稳态、增加有益微生物丰度和改善微生物多样性来进一步调节肠道微生物群。此外，益生菌补充剂与改善代谢结局相关，包括糖尿病患者更好的血糖控制。结论：益生菌可能潜在地补充司美格鲁肽的代谢效应，并在司美格鲁肽治疗期间支持胃肠功能和肠道微生物群。然而，需要进一步的研究来确定司美格鲁肽与益生菌之间是否存在具有临床意义的相互作用。
1. 引言
肥胖和2型糖尿病（T2D）是主要的公共卫生挑战。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）在常规临床实践中的应用大幅扩展。根据2025年美国国家卫生统计中心基于2024年全国健康访谈调查的报告，26.5%的确诊糖尿病成人患者报告使用了注射用GLP-1药物。欧洲注册数据也显示司美格鲁肽的使用量大幅增加。司美格鲁肽的临床疗效得到了STEP、SUSTAIN和PIONEER临床试验项目的大量证据支持。然而，胃肠道不良事件仍然是最重要的耐受性问题之一。因此，研究微生物群靶向策略（如特定菌株的益生菌）是否可能在司美格鲁肽治疗期间支持胃肠道耐受性，具有重要意义。益生菌被定义为“当给予足够数量时，能给宿主带来健康益处的活微生物”。重要的是，益生菌的作用具有菌株、剂量和情境依赖性。选定的益生菌菌株已被研究其通过多种机制改善胃肠道症状的潜力。这些作用是否能在司美格鲁肽治疗期间改善胃肠道耐受性仍不确定，因为目前缺乏直接的临床证据。本综述重点关注与胃肠道症状和功能相关的菌株特异性证据，同时区分间接证据与直接临床证据，并确定未来研究的优先事项。
2. 材料与方法
研究人员进行了一项关于益生菌-司美格鲁肽潜在相互作用的叙述性综述，特别关注肠道微生物群、胃肠功能和代谢健康。文献检索主要在PubMed中进行，并使用Google Scholar搜索其他相关研究。检索词涵盖肥胖和糖尿病的患病率、益生菌定义和功能、GLP-1受体激动剂、司美格鲁肽、短链脂肪酸等。文献时间跨度为2007年至2026年，包括随机对照试验、临床试验、系统评价、荟萃分析、叙述性综述及相关机制和实验研究。最终叙述性综合纳入了109篇出版物。本研究为叙述性综述，而非系统评价，因此未进行正式的偏倚风险评估或荟萃分析。
3. 结果
3.1. 司美格鲁肽与胃肠道不良反应
3.1.1. 司美格鲁肽及临床获益概述
司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，获批用于治疗肥胖和2型糖尿病。有强有力的临床证据证明其在实现血糖控制和具有临床意义的体重减轻方面的有效性。在STEP项目中，每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg可使超重或肥胖成人的平均体重降低14.9%。SUSTAIN项目持续证明了其对血糖控制和体重的改善，而SUSTAIN-6还显示在高心血管风险患者中主要不良心血管事件的减少。PIONEER项目则证明了口服司美格鲁肽在降低HbA1c和体重方面的疗效。尽管司美格鲁肽具有显著的代谢和心血管益处，但胃肠道耐受性在临床上仍然重要。
3.1.2. 胃肠道不良反应
胃肠道不良事件是司美格鲁肽治疗中最常报告的不良反应之一。在临床试验中，恶心和腹泻在接受司美格鲁肽治疗的患者中比安慰剂组更常见。一项研究中，接受0.5 mg或1.0 mg司美格鲁肽的患者中18%报告恶心，而安慰剂组为7%。另一项临床试验中，恶心发生率分别为20%和24%，安慰剂组为8%。来自STEP 1-3试验的汇总分析显示，司美格鲁肽2.4 mg组最常见的胃肠道不良事件是恶心（43.9%）、腹泻（29.7%）、呕吐（24.5%）和便秘（24.2%）。大多数胃肠道不良事件为轻至中度、非严重、短暂性的，最常在剂量递增期间或之后不久发生。
3.1.3. 胃肠道不良反应的潜在机制
与GLP-1受体激动剂相关的胃肠道不良反应大致可分为上消化道症状和下消化道症状。上消化道症状可能与胃排空延迟以及中枢和迷走神经信号改变有关。GLP-1RA可以延迟胃排空，但这种效应会迅速产生快速耐受。下消化道症状可能涉及肠道蠕动和胃肠道传输时间的改变。肠神经系统中的神经信号传导可能导致GLP-1受体激动剂的胃肠道效应。肠内分泌细胞（EECs）可感知营养物质和其他管腔信号，释放GLP-1、肽YY（PYY）等介质，影响肠神经元和迷走神经传入通路。司美格鲁肽激活GLP-1受体并影响胃排空和肠脑信号传导。总之，现有数据支持司美格鲁肽的胃肠道效应可能归因于胃排空、胃肠蠕动和肠神经信号传导变化的组合。
3.2. 益生菌对胃肠道症状的影响：来自其他临床背景的证据
肠道微生物群是一个复杂的微生物群落。益生菌补充剂可能通过调节肠道微生物群的组成来支持微生物稳态。然而，益生菌对胃肠功能的作用高度依赖于菌株。多项研究表明，不同益生菌菌株对恶心、呕吐、腹胀、腹泻和便秘等胃肠道症状的影响各不相同，但这些发现均来自与司美格鲁肽治疗无关的临床环境。例如，某些乳杆菌属和双歧杆菌属菌株在肠易激综合征（IBS）或化疗相关性腹泻患者中显示出改善作用。这些发现表明益生菌效应不能跨菌株推广，且直接证明任何特定菌株能预防或缓解司美格鲁肽相关胃肠道不良反应的证据仍然缺乏。
3.3. 益生菌与司美格鲁肽疗法的潜在相互作用
3.3.1. 调节肠道微生物群组成
肠道菌群失调常与代谢紊乱相关。调节肠道微生物群已成为改善代谢健康的一种潜在方法。益生菌补充剂与改善代谢结局相关，包括糖尿病患者的血糖控制。益生菌可能通过影响特定微生物的丰度和活性来调节肠道微生物群组成，但这些效应具有菌株和情境依赖性。一项针对便秘型肠易激综合征（IBS-C）患者的研究显示，补充鼠李糖乳酪杆菌IDCC 3201与阿克曼氏菌和拟杆菌属相对丰度增加相关。一项临床前研究将司美格鲁肽与A. muciniphila Akk11联用改善了糖尿病小鼠的代谢、肝脏和炎症结局。一项针对15名2型糖尿病患者的研究显示，12周司美格鲁肽治疗后，肠道微生物组成发生变化，包括双歧杆菌相对丰度增加。然而，直接临床证据尚不足以确定益生菌是否能改变司美格鲁肽相关的微生物群变化或改善治疗结局。
3.3.2. 肠脑轴的调节
肠脑轴是连接胃肠道和中枢神经系统的双向通讯网络。肠道微生物及其代谢物可通过迷走神经刺激或免疫-神经内分泌机制影响大脑功能。血清素是参与肠脑通讯的关键神经递质之一，主要在胃肠道合成。实验证据表明，肠道微生物活性可影响宿主结肠肠嗜铬细胞中的血清素生物合成，从而影响胃肠蠕动。临床研究调查了选定益生菌菌株对胃肠道传输的影响，但结果不一致。一项研究发现，补充动物双歧杆菌乳亚种HN019与全肠道传输时间缩短相关，但后续试验未能一致重复此结果。这些研究并未直接评估血清素生物合成或迷走神经信号传导作为机制。因此，尽管有生物学合理性，但目前缺乏益生菌补充剂在司美格鲁肽治疗期间直接调节肠脑信号的证据。
3.3.3. 短链脂肪酸的作用
短链脂肪酸（SCFAs）是膳食纤维在胃肠道中细菌发酵的主要代谢产物，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFAs是宿主-微生物群相互作用的关键介质。它们可能通过激活肠内分泌L细胞上的G蛋白偶联受体来刺激内源性GLP-1分泌。丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，可刺激上皮紧密连接形成，改善肠道屏障完整性。新兴证据表明，特定的肠道微生物群可能通过涉及胰岛素敏感性、肠道屏障功能和内源性GLP-1分泌的途径，促进GLP-1RA相关的代谢反应。然而，SCFA介导的内源性GLP-1分泌对司美格鲁肽临床疗效的贡献程度仍有待充分确定。
3.3.4. 肠道屏障完整性、炎症反应与胃肠功能
维持肠道屏障完整性对于肥胖和代谢紊乱患者尤为重要。在肥胖个体中，肠道微生物群组成的改变与肠道屏障完整性受损相关，可能导致代谢性内毒素血症和慢性低度炎症。益生菌补充剂可能通过调节肠道微生物群组成、支持肠道屏障完整性、调节免疫反应等方式支持胃肠功能。一项针对肥胖成人的随机对照试验显示，青春双歧杆菌IVS-1和动物双歧杆菌乳亚种BB-12改善了某些肠道通透性指标。然而，直接临床证据表明益生菌补充剂能在司美格鲁肽治疗期间改善肠道屏障功能、减轻炎症或增强胃肠道耐受性，但目前仍然缺乏。
3.3.5. 内脏敏感性和肠道传输的菌株特异性效应
临床前研究调查了益生菌对内脏敏感性的菌株特异性效应。一项大鼠研究发现，口服婴儿双歧杆菌35624可减少与结直肠扩张相关的疼痛反应。临床研究也调查了选定动物双歧杆菌乳亚种菌株对肠道传输的影响，但结果并不一致。总体而言，现有证据表明，益生菌对内脏敏感性和肠道传输的影响具有菌株特异性，且可能因研究人群和评估结局而异。直接临床研究是确定特定益生菌菌株能否改善GLP-1受体激动剂治疗期间胃肠道耐受性所必需的。
3.3.6. 益生菌和益生元的潜在耐受性问题
在评估司美格鲁肽治疗期间的益生菌和益生元补充剂时，也应考虑潜在的耐受性问题。可发酵的益生元，如果寡糖（FOS），可能会在某些个体中引起胃肠道症状。胃排空明显延迟或胃轻瘫的患者需要额外考虑。虽然益生菌在许多研究人群中通常耐受性良好，但在易感患者中已有罕见的严重感染病例报告。总体而言，益生菌补充剂应在菌株特异性和患者特异性的基础上进行评估。直接临床证据仍不足以确定益生菌或益生元在司美格鲁肽治疗期间的安全性、耐受性或有效性。
4. 讨论
4.1. 主要发现与司美格鲁肽的胃肠道耐受性
本叙述性综述强调了肠道微生物群与司美格鲁肽治疗期间胃肠道耐受性和代谢结局的潜在相关性。司美格鲁肽在血糖控制和体重管理方面具有确定的临床益处，但胃肠道不良反应仍是重要的临床考量。现有证据表明，选定的益生菌菌株可能影响特定的胃肠道结局，但其效果因菌株、临床环境和评估的症状而异。目前尚不清楚这些效应是否能转化为司美格鲁肽治疗期间胃肠道耐受性的改善，因为缺乏直接的临床证据。
4.2. 益生菌与司美格鲁肽的潜在互补效应
一个重要的问题是益生菌是否能通过影响胃肠功能和代谢健康来补充司美格鲁肽的治疗效果。虽然司美格鲁肽直接激活GLP-1受体，但选定的益生菌菌株可能影响肠道微生物群的组成和代谢活性。肠脑轴和短链脂肪酸可能是两者之间的潜在联系。膳食纤维也可能相关，因为它为微生物发酵和SCFA的产生提供了底物。然而，由于可用证据有限，需要直接的临床试验来确定特定益生菌菌株是否能为司美格鲁肽治疗提供额外益处。
4.3. 益生菌补充的时机
益生菌补充的时机可能是研究其在司美格鲁肽治疗中潜在作用的一个重要考虑因素。可能的策略包括在司美格鲁肽治疗前开始补充，或在治疗开始时同时开始。比较这两种方案有助于确定肠道微生物群的预先调节是否能提供额外益处。另一个重要问题是司美格鲁肽停药后的时期。停药后食欲增加和体重反弹已有报道，因此在此阶段进行微生物群支持干预可能值得研究。目前尚无临床试验确定相对于司美格鲁肽起始的最佳益生菌菌株、剂量、持续时间或时机。
4.4. 局限性与研究空白
本叙述性综述整合了研究结果，为理解司美格鲁肽治疗、胃肠道耐受性、肠道微生物群和益生菌干预之间的潜在相互作用提供了一个更广泛的概念框架。然而，它存在局限性，包括文献选择并非基于预定义的系统检索策略，增加了选择偏差风险；未进行正式的质量评估或定量合成。因此，结论应被视为假设生成和解释性的。此外，益生菌效应高度依赖于菌株、剂量等因素，人类研究样本量小、随访期短。直接临床证据仍然非常有限。最后，缺乏关于益生菌补充相对于司美格鲁肽治疗的最佳时机和持续时间的证据。
5. 结论
总之，目前的证据表明，益生菌通过一系列相互关联的机制改善胃肠功能，包括重建微生物稳态、增强肠道屏障功能、调节免疫反应、调节肠道蠕动以及产生有益的微生物代谢物。这些机制可能改善胃肠道健康并增强司美格鲁肽的代谢效应。然而，尽管基于其他胃肠道疾病的证据为使用益生菌提供了合理的生物学依据，但支持益生菌减轻司美格鲁肽诱导的胃肠道不良反应的直接临床证据有限。需要进行更多设计良好的临床试验来阐明益生菌作为司美格鲁肽辅助治疗的潜在作用。
