植物源生物活性化合物、癌症干性与细胞衰老：临床前证据与癌症复发及耐药转化相关性的叙述性综述

《Nutrients》：Plant-Derived Bioactive Compounds, Cancer Stemness and Cellular Senescence: A Narrative Review of Preclinical Evidence and Translational Relevance to Cancer Recurrence and Drug Resistance

　　

背景/目的：癌症复发和药物耐药源于治疗后可能持续存在的肿瘤细胞可塑性和微环境适应。癌症干细胞（CSCs）与自我更新、肿瘤启动、残留疾病和治疗耐受相关，而细胞衰老则具有情境依赖性效应。尽管治疗诱导的衰老（therapy-induced senescence, TIS）可能限制肿瘤细胞增殖，但在特定模型中，持续存在的衰老肿瘤或基质细胞及其衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）可促进炎症信号传导、干性相关表型和治疗抵抗。本叙述性综述批判性地评估了关于姜黄素、白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate, EGCG）、小檗碱、胡椒碱和紫草素作为CSCs和衰老相关过程的潜在辅助调节剂的临床前和转化证据。方法：研究人员通过检索MEDLINE/PubMed数据库（时间范围为2000年6月至2026年7月），使用与植物源生物活性化合物、CSCs、细胞衰老、SASP、复发和药物耐药相关的术语，筛选出相关文献。研究人员根据模型相关性、暴露条件、功能验证以及是否代表直接交叉轴证据、中间机制证据或标志物及通路水平支持来评估证据。结果：大多数研究将CSCs和衰老作为独立过程进行考察。表明同一化合物在同一癌症模型内既能修饰经验证的癌细胞干性功能，又能改变明确的衰老或SASP，并进而降低耐药性或复发的直接证据有限或缺失。此外，低生物利用度、制剂可变、实验暴露浓度可能无法实现、药物相互作用、肿瘤异质性和有限的临床证据均制约了其转化应用。结论：未来的研究应纳入药理学相关的暴露条件、功能和纵向终点指标、因果验证以及生物标志物指导的联合设计方案，以确定这些化合物能否安全地补充标准抗癌疗法。

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   引言
   癌症复发和药物耐药是多因素驱动的复杂过程。癌症干细胞（CSCs）是一种功能性和可塑性的细胞状态，能够维持自我更新、启动肿瘤并抵抗治疗，其表型受肿瘤微环境影响，因此鉴定需结合标志物组合与功能性实验。细胞衰老是稳定的细胞周期停滞程序，治疗诱导的衰老（TIS）虽可抑制肿瘤增殖，但持续存在的衰老细胞及其衰老相关分泌表型（SASP）在某些模型中可重塑微环境、促进炎症信号和干性相关表型。CSCs与衰老代表了治疗失败的不同但可能相互作用的维度，然而现有证据尚未建立普遍的CSC-衰老直接关联。植物源生物活性化合物如姜黄素、白藜芦醇、EGCG、小檗碱、胡椒碱和紫草素因其多靶点特性受到关注，但其多靶点活性不等同于同时调控CSCs和衰老，且生物利用度差、药代动力学多变等问题是主要的转化障碍。
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   方法论
   研究人员通过检索MEDLINE/PubMed数据库（2000年6月至2026年7月），纳入探讨植物源生物活性化合物对癌症干性、细胞衰老、肿瘤复发或抗癌药物耐药影响的体外、体内和人体研究。纳入标准包括研究自我更新、成球能力、干性标志物表达、上皮间充质转化、SASP、细胞周期阻滞、凋亡、肿瘤启动、转移、治疗反应或复发等相关结局。排除非癌症相关、非植物源化合物或缺乏充分机制信息的研究。证据按植物化学物类别、癌症类型、实验模型、分子靶点及对干性和衰老的影响进行叙述性综合，并严格区分细胞、动物和人体研究证据级别。
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   癌症干细胞：鉴定、标志物和信号通路
   癌症干性是一种功能性和可逆的细胞状态，其鉴定需整合癌症特异性标志物组合（如CD44、CD133、ALDH、EpCAM、LGR5、NANOG、OCT4、SOX2）与功能性实验（如肿瘤球形成、克隆形成、极限稀释肿瘤启动实验）。核心信号通路包括Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog、PI3K/Akt/mTOR、NF-κB和JAK/STAT3。通路调控本身仅为间接机制证据，直接交叉轴证据要求在相同实验模型内同时检测经验证的干性功能和明确的衰老或SASP终点。
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   癌症中的细胞衰老
   细胞衰老是稳定的细胞周期停滞状态，由端粒功能障碍、DNA损伤、氧化应激等触发，主要通过p53/p21和p16/Rb通路维持。SASP包含细胞因子、趋化因子、生长因子和基质重塑酶等，其作用具有双重性：急性SASP可增强免疫清除，而持续性SASP则可能促进慢性炎症、血管生成和肿瘤进展。TIS可发生于肿瘤细胞和基质细胞，初期具有抑瘤作用，但持续存在的衰老细胞可通过免疫逃逸（如上调PD-L1/PD-L2）和衰老逃逸促进更具侵袭性的克隆产生。
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   癌症干性与细胞衰老之间的交互作用
   CSCs与衰老是动态连接的情境依赖性过程。SASP介导的诱导作用表现为：持续性SASP因子（如IL-6、IL-8、TGF-β）可激活邻近肿瘤细胞的JAK/STAT3、NF-κB和EMT相关程序，从而促进干性表型。直接交叉轴证据来自Ortiz-Montero等人和Cahu等人的研究，他们通过条件培养基转移和中和抗体证实衰老来源的IL-6/IL-8或趋化因子可直接诱导功能性干性。Milanovic等人提供了里程碑式证据，证明TIS可通过细胞内在染色质重塑和经典Wnt信号（而非SASP）驱动干性重编程，并在体内移植实验中显示衰老逃逸后细胞具有更强的肿瘤起始能力。肝细胞癌研究也观察到类似现象但缺乏严格的因果验证。持续性衰老还可通过免疫逃逸（如PD-L2表达）和宿主组织衰老微环境促进转移和复发。
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   靶向癌症干性的植物源生物活性化合物
   姜黄素通过抑制Sonic Hedgehog和Wnt/β-catenin信号，减少乳腺癌干细胞标志物表达和乳腺球形成。紫草素在非小细胞肺癌中减弱PI3K/Akt/mTOR信号并降低干性特征。白藜芦醇在胰腺癌中靶向SREBP1依赖的脂质代谢，拮抗吉西他滨诱导的干性。EGCG在肺癌和结直肠癌中通过抑制Wnt/β-catenin减少干性标志物和成球能力。小檗碱在神经母细胞瘤和卵巢癌中通过GLI1相关机制减弱干性和EMT表型。胡椒碱在肝细胞癌、三阴性乳腺癌和胶质母细胞瘤中表现出抗干性活性，但需注意其对CYP3A4和P-糖蛋白的抑制作用可能导致药代动力学干扰。总体而言，最有力的证据包含功能性终点，但生物利用度低、体内验证有限和潜在的药物相互作用仍是主要转化障碍。
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   调控细胞衰老的植物源生物活性化合物
   细胞衰老的调控需区分三种策略：诱导衰老、溶解衰老和衰老形态调节。在非恶性细胞中，姜黄素通过MAPK/NF-κB信号减轻肝脏衰老相关炎症；胡椒碱在人成纤维细胞中降低SA-β-gal活性和SASP分泌，但伴随细胞周期再入需谨慎解释；白藜芦醇通过E2F1/SOD2轴保护血管平滑肌细胞免受氧化应激诱导的衰老；EGCG和小檗碱分别通过SIRT1介导的自噬/铁死亡调控和Klotho/SIRT1通路保护内皮细胞和心肌细胞。在肿瘤细胞中，紫草素通过ROS-DNA损伤-p21信号在肺癌细胞中诱导衰老，表现为SA-β-gal阳性、细胞周期阻滞和体内肿瘤重量减少。这些研究的共同局限是未在同一模型内同时评估衰老调控对CSC功能、耐药或复发的影响。
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   临床前治疗意义与转化相关性
   CSCs和持续性有害TIS/SASP代表了互补的治疗靶点。植物源化合物在化疗增敏方面显示出潜力：姜黄素恢复耐药乳腺癌细胞对阿霉素的敏感性；白藜芦醇通过TRPM2和PTEN/Akt通路增强紫杉醇和顺铂效果；EGCG减少MDR1/P-糖蛋白外排；小檗碱抑制PI3K/Akt/mTOR恢复胃癌细胞对顺铂的敏感性；胡椒碱联合阿霉素在三阴性乳腺癌中增强疗效；紫草素通过诱导坏死性凋亡克服多重耐药。然而，这些发现主要来自体外和动物研究，生物利用度低、最佳剂量和制剂未明、药物相互作用和长期安全性数据缺乏严重限制了临床应用。
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   转化挑战与研究重点
   现有临床研究主要评估组织生物标志物、癌前病变复发和癌症诊断等终点，并未直接证实患者体内CSCs或衰老的靶向作用。未来研究应优先采用药理学相关的暴露浓度、纳入功能和纵向终点（如残留疾病、复发）、进行因果验证（如基因敲除或衰老无能对照），并设计生物标志物指导的联合治疗方案。