《Nutrients》：Defective Iron Utilization in Heart Failure: A Prevalent Phenotype with Less Frequent Iron Therapy
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背景/目的：心力衰竭（heart failure, HF）中的铁缺乏（iron deficiency, ID）可分为低铁储存（low iron storage, LIS）和铁利用障碍（defective iron utilization, DIU）。在真实世界
背景/目的：心力衰竭（heart failure, HF）中的铁缺乏（iron deficiency, ID）可分为低铁储存（low iron storage, LIS）和铁利用障碍（defective iron utilization, DIU）。在真实世界的失代偿性HF人群中，这些表型在临床特征、结局和治疗模式上是否存在差异仍不清楚。方法：在这项基于人群的回顾性队列研究中，4818名具有可用铁代谢指标的失代偿性HF成人患者被分类为LIS（转铁蛋白饱和度[transferrin saturation, TSAT] < 20%，铁蛋白 < 100 μg/L）、DIU（TSAT < 20%，铁蛋白 ≥ 100 μg/L）或无ID（TSAT ≥ 20%）。在中位随访24个月内评估了全因死亡率、心血管（cardiovascular, CV）住院、HF住院以及铁剂治疗的启动情况。采用校正预设协变量的Cox比例风险模型分析结局，并以Fine–Gray竞争风险模型分析住院和铁剂治疗启动，以无ID作为参照组。结果：DIU存在于30.2%的患者中，而LIS为38.7%，无ID为31.1%。DIU患者的铁剂治疗启动率为21.5%，LIS为32.0%；静脉（intravenous, IV）铁剂使用率分别为2.7%和4.3%。校正后，与无ID相比，DIU与CV住院率轻度升高（校正风险比[aHR] 1.15；95% CI 1.03–1.28）以及CV住院或全因死亡复合终点（aHR 1.09；95% CI 1.00–1.19）相关，但与全因死亡率（aHR 1.03；95% CI 0.93–1.14）或HF住院（aHR 1.10；95% CI 0.93–1.27）无显著关联。LIS与HF住院风险升高相关（aHR 1.38；95% CI 1.19–1.59）。LIS患者比DIU患者更可能启动铁剂治疗（校正亚分布风险比[sHR] 1.49；95% CI 1.29–1.71）。结论：DIU是失代偿性HF中一种常见的ID表型，尽管其预后与LIS大致相似，但接受铁剂治疗的比例低于LIS；DIU与CV住院及CV住院或死亡的复合终点轻度升高相关，但与死亡率无独立关联。有必要对DIU患者，特别是接受IV铁剂治疗的患者，开展前瞻性评估。
论文解读：心力衰竭中的铁利用障碍：患病率、临床特征、预后与治疗模式的真实世界队列研究
一、研究背景与问题
铁缺乏（iron deficiency, ID）在心力衰竭（heart failure, HF）患者中影响约50%，并且是不良结局的独立预测因子。铁对包括心肌细胞在内的所有细胞的氧转运和线粒体功能至关重要，ID可通过减少线粒体呼吸和三磷酸腺苷（ATP）产生直接损害心肌收缩力。ID可由摄入或吸收减少、代谢异常或丢失增加引起。为在ID患者（定义为转铁蛋白饱和度[transferrin saturation, TSAT] < 20%）中区分潜在病因，临床上常用铁蛋白阈值将ID分为低铁储存（low iron storage, LIS；铁蛋白 < 100 μg/L）和铁利用障碍（defective iron utilization, DIU；铁蛋白 ≥ 100 μg/L）。DIU可能由铁调素（hepcidin）驱动的巨噬细胞和肠上皮细胞铁隔离所致，使原本充足的铁储备无法用于红细胞生成和细胞代谢。既往仅有的一项研究在选择性HF队列中报告LIS（而非DIU）与更高的死亡率和住院率独立相关，但这些发现能否推广至真实世界人群，以及不同表型的治疗模式差异如何，仍属未知。区分这两种表型具有临床意义，因为其潜在机制可能预示对补铁治疗的不同反应。因此，研究人员在一项大型基于人群的失代偿性HF队列中调查了DIU与LIS及无ID相比的患病率、临床特征、预后和铁剂治疗启动情况。
二、研究设计与方法
该研究利用了阿尔伯塔卫生服务机构和阿尔伯塔省政府关联的行政健康数据库。队列纳入2012年5月1日至2019年3月31日期间因HF作为主要诊断（ICD-10 I50.x）而至急诊或住院的成人患者，首次就诊日期作为索引日期。患者随访至2020年3月31日、死亡或迁出。在索引事件后30天内测定的铁代谢指标（TSAT和铁蛋白）用于将患者分为LIS、DIU或无ID。ID定义为TSAT < 20%，LIS与DIU以铁蛋白100 μg/L为界（该阈值接近骨髓铁染色验证的128 μg/L）。合并症通过索引事件前5年的ICD-10编码识别。HF亚型根据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）分为射血分数降低型HF（HFrEF, LVEF < 40%）、射血分数轻度降低型HF（HFmrEF, 40–49%）和射血分数保留型HF（HFpEF, ≥ 50%）。随访期间的住院事件通过ICD-10编码捕获。心血管（cardiovascular, CV）住院定义为任何主要诊断为CV疾病（ICD-10 I00–I99）的住院，其中包括HF住院，因此这两个结局并非互斥。复合终点为首次CV住院或全因死亡的时间。铁剂补充治疗（口服或静脉[intravenous, IV]）通过医院和药房配药记录在整个随访期间评估。主要统计方法包括Cox比例风险模型分析全因死亡、CV住院、HF住院及复合终点；采用Fine–Gray竞争风险模型（以死亡作为竞争事件）分析住院和铁剂治疗启动；竞争风险模型亦用于铁剂治疗启动（以未接受铁剂治疗前死亡作为竞争事件）。所有模型均根据Van der Wal等人报道的HF中ID的独立决定因素校正预设协变量：年龄、性别、血红蛋白、抗血小板药物使用和肾脏疾病（二分类）。年龄和血红蛋白采用样条函数灵活建模，年龄因违反比例风险假定而作为时变协变量处理。校正分析为完整案例分析（有效样本量n = 4816）。报告校正风险比（aHR）、校正亚分布风险比（sHR）及95%置信区间（CI）。探索了年龄、性别、冠状动脉疾病和HF类型的效应修饰作用。所有分析在SAS 9.4中完成，并获得了阿尔伯塔大学伦理批准。
三、研究结果
1. 队列特征与表型分布
在17463名失代偿性HF患者中，6730名（38.5%）在索引事件后30天内测定了铁指标，其中4818名（27.6%）具有可分类的指标并纳入分析：1498名（31.1%）无ID，1865名（38.7%）为LIS，1455名（30.2%）为DIU。接受铁检测的患者更年轻（中位75岁 vs. 77岁）、更多在三级医院治疗（33.1% vs. 23.9%），糖尿病（49.6% vs. 41.6%）、贫血（41.9% vs. 20.3%）和肾脏疾病（35.5% vs. 21.5%）患病率更高。铁指标测量中位时间为索引事件出院前4天。基线特征显示，DIU患者更年轻（中位72岁），男性比例高于LIS（58.5% vs. 46.3%），与无ID组相似（59.9%）。LIS患者合并症负担最高，贫血（52.0%）、心房颤动（52.5%）和慢性阻塞性肺疾病（35.1%）患病率均高于DIU和无ID组。中位NT-proBNP在DIU组最高（3975 pg/mL），LIS组最低（2723 pg/mL），无ID组居中（3377 pg/mL）。肾脏疾病在无ID组最常见（46.0%），其次为DIU（41.9%）和LIS（32.9%）。三组中HFrEF比例相似（无ID 30.8%，LIS 26.6%，DIU 29.3%）。
2. 临床结局
在中位随访24个月内，DIU与CV住院率升高相关（aHR 1.15；95% CI 1.03–1.28），与CV住院或全因死亡复合终点亦相关（校正后aHR 1.09；95% CI 1.00–1.19）；但与全因死亡率（aHR 1.03；95% CI 0.93–1.14）和HF住院（aHR 1.10；95% CI 0.93–1.27）无显著关联。LIS与HF住院风险升高相关（aHR 1.38；95% CI 1.19–1.59），与CV住院也存在较弱关联（aHR 1.11；95% CI 1.00–1.24），但与全因死亡率无关（aHR 0.95；95% CI 0.86–1.05）。以死亡作为竞争事件的Fine–Gray分析与主要分析一致：LIS的CV住院sHR为1.12（95% CI 1.01–1.25），DIU为1.13（95% CI 1.02–1.27）；HF住院方面，LIS的sHR为1.39（95% CI 1.20–1.61），DIU为1.09（95% CI 0.93–1.27）。未观察到ID类型与年龄、性别、冠状动脉疾病或HF类型之间对复合结局存在显著交互作用（所有p交互>0.05）。
3. 铁剂治疗启动
随访期间，32.0%的LIS患者启动了铁剂治疗，而DIU组为21.5%。IV铁剂使用率分别为4.3%（LIS）和2.7%（DIU），口服二价铁剂在两组中均占主导。累积发生率曲线显示LIS患者启动铁剂治疗更早、更频繁（Gray检验p < 0.0001）。竞争风险分析中，LIS患者比无ID（校正sHR 1.92；95% CI 1.65–2.25）和DIU（校正sHR 1.49；95% CI 1.29–1.71）更早启动铁剂治疗；DIU患者比无ID更可能启动铁剂治疗（校正sHR 1.29；95% CI 1.09–1.53）。
四、讨论与结论
该研究发现DIU是失代偿性HF中常见的ID表型，但其铁剂治疗率显著低于LIS。DIU患者更年轻、男性居多、NT-proBNP水平更高，校正后与CV住院轻度升高相关，但与全因死亡或HF住院无独立关联。LIS以老年、女性居多、HFpEF比例较高和合并症负担高为特征，其HF住院风险更高，CV住院风险亦轻度升高。两种表型均与全因死亡率无独立关联。与既往仅在选择性HF队列中的研究相比，该研究确认了LIS与HF住院的关联，但未观察到其与死亡率的关联，可能因本队列以HFpEF失代偿患者为主，而既往研究以HFrEF恶化患者为主，后者来自临床试验而非行政数据库，校正变量和数据捕获方式也存在差异。LIS患者较高的住院率可能反映合并症驱动的入院，而非心脏状态本身。DIU患者接受铁剂治疗显著少于LIS，可能源于临床医生将铁蛋白升高误判为铁储备充足，或对病情较重患者采取保守策略。本队列以口服二价铁剂为主，而DIU患者因铁调素介导的肠道吸收阻滞，口服铁剂在机制上并非最佳选择。IV铁剂被指南推荐用于HFrEF合并ID患者，近期荟萃分析显示其可使复发HF住院和心血管死亡在12个月内降低28%，但本队列多数患者为HFpEF，尚缺乏直接试验证据。由于HFpEF在LIS（60.6%）中略高于DIU（55.5%），HF表型并不能解释DIU组较低的铁剂治疗率。
局限性方面，研究缺乏炎症标志物或铁调素数据，无法排除炎症性铁蛋白升高驱动DIU分类的可能性；铁蛋白100 μg/L的截断值虽实用，但其相对骨髓铁染色的敏感性和特异性尚不清楚；约17%患者在索引事件前已使用口服铁剂，可能影响分类时的铁指标；仅少数源人群具有铁指标，且接受检测者合并症负担更高，单一省份的医疗环境和处方模式也限制外推性；残余混杂如HF严重程度无法完全排除；行政数据库缺少纽约心脏协会（NYHA）分级等临床参数。
总体而言，DIU是失代偿性HF中一种常见的ID表型，尽管其预后与LIS大致相似且HFpEF患病率略低，但接受铁剂治疗的比例显著低于LIS。DIU与CV住院及CV住院或死亡复合终点轻度升高相关，但与死亡率无独立关联。研究人员认为，应提高临床对DIU的识别意识，并有必要针对该人群开展静脉铁剂治疗的专门前瞻性随机对照试验。
