晚期慢性肾脏病与肾移植中的肠道菌群失调：病理生理机制、营养状态影响及生物制剂干预的叙述性综述

《Nutrients》：Gut Microbiota Dysbiosis in Advanced Chronic Kidney Disease and Kidney Transplantation: A Narrative Review of Pathophysiological Mechanisms, Implications for Nutritional Status, and Biotic Interventions

　　

摘要专业翻译 慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是一个影响全球约10%人口的严重公共卫生问题。CKD与肠道菌群失调相关，其特征为糖分解菌减少、产生尿毒症毒素的蛋白分解菌属增加。这可能促进肠道屏障损伤（"肠漏"综合征）、慢性低度炎症及蛋白质能量消耗（protein-energy wasting，PEW），尽管大部分支持性证据来自观察性研究。肾移植（kidney transplantation，KT）可改善生存率，但可能无法完全逆转菌群失调。KT受者暴露于残余尿毒症、围手术期抗生素使用及慢性免疫抑制方案。吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil）等药物可因腹泻或肠病导致胃肠道毒性及摄入减少，而皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂可诱导食欲亢进、低镁血症和胰岛素抵抗。这些因素可能导致一系列并发症，范围从移植术后早期的持续性PEW到体重增加和肥胖、肌少症及移植后糖尿病的高患病率。此外，微生物群可能调节药理学反应；在实验性和小型临床研究中，粪杆菌属（Faecalibacterium）等菌属已被发现与他克莫司代谢改变相关，可能改变其治疗浓度及肾毒性或排斥风险。使用生物制剂（益生元、益生菌和合生元）的干预措施正逐渐成为一种潜在的辅助策略，以恢复菌群平衡并减轻PEW。在非透析和透析CKD患者中，一些生物制剂已被报道可降低尿毒症毒素和炎症细胞因子（IL-6、TNF-α），尽管结果存在异质性。然而，目前尚无证据表明其能够改善KT术后的营养状态。安全性数据有限，尽管生物制剂干预通常被认为是安全的。未来需要前瞻性研究以确认其疗效和免疫学安全性，以及任何可能与感染性不良事件的关联。

论文主体内容总结

1. 引言

慢性肾脏病（CKD）影响全球约10%的人口，与心血管发病率和死亡率、衰弱及功能下降显著增加相关。CKD——尤其是晚期阶段（CKD 4–5期）——与肠道菌群失调相关，其特征为具有蛋白分解代谢（产生尿毒症毒素前体）的细菌家族占优势，而产短链脂肪酸（SCFAs）的糖分解菌属减少。这种失衡促进神经毒性溶质的系统性蓄积、肠道屏障损伤及慢性低度炎症状态。肾移植（KT）显著改善晚期CKD患者的生存率和生活质量，但某些改变持续存在而非完全消退。KT受者表现出具有重要意义的肠道菌群失调，这可能源于残余尿毒症、预防性抗生素治疗及慢性免疫抑制剂暴露。本综述旨在探讨晚期CKD和KT患者中肠道菌群失调、营养状态和免疫抑制治疗之间的病理生理相互作用，并批判性评估生物制剂干预在调节肠–肾轴中的安全性和有效性。

2. 慢性肾脏病中的营养状态

晚期CKD患者的营养状况由多种因素决定，包括基础疾病及其治疗的并发症、遗传和环境决定因素、急性间发事件及与肾脏替代治疗（RRT）相关的因素。蛋白质能量消耗（PEW）这一术语被提出以取代"经典营养不良"，因为它不能仅用营养素摄入不足来解释。国际肾脏营养与代谢学会（ISRNM）提出的PEW诊断标准要求在四类指标中至少满足三类异常：生化指标（血清白蛋白<3.8 g/dL、前白蛋白<30 mg/dL或总胆固醇<100 mg/dL）；体质量（BMI<23 kg/m²、非自主性体重下降等）；肌肉质量（肌肉丢失等）；膳食摄入（蛋白质摄入<0.80 g/kg/天或能量摄入<25 kcal/kg/天）。PEW在CKD中患病率高，尤其在晚期阶段，3至5期患病率范围为11%至54%。

3. 肾移植术后营养状态的演变

KT是晚期CKD患者的最佳选择。然而，预防排斥所需的免疫抑制药物与影响营养状态的不良反应和症状相关。移植术后营养障碍包括PEW、肥胖、肌少症和肌少性肥胖，以及液体–电解质和代谢失衡及免疫抑制相关的胃肠道症状。大多数KT候选者已存在营养异常。移植后PEW的报告患病率差异很大（约20–52%）。相反，移植后体重增加很常见：一项沙特队列报告移植后第一年54.6%的受者出现体重指数增加≥2 kg/m²，一项巴西队列报告72.7%出现任何体重增加（平均增加7.12±5.9 kg）。移植术后即刻期（<6周）营养需求高，而晚期移植后阶段（>6周）以恢复为特征，需调整热量摄入以防止超重或肥胖及其并发症。

4. 肾脏疾病中的肠道微生物群

4.1 预先存在的尿毒症菌群失调

在菌群平衡状态下，肠道维持糖分解菌占优势，发酵复杂碳水化合物并产生SCFAs。然而，晚期CKD中尿毒症毒素的滞留彻底改变了这一微环境。通过芳香族氨基酸的发酵，肠道细菌产生吲哚和对甲酚等前体，被宿主吸收和结合为硫酸吲哚酚（IS）和对甲酚硫酸盐（pCS）。苯乙酰谷氨酰胺（PAG）由苯乙酸的谷氨酰胺结合产生。肠道细菌将膳食胆碱转化为三甲胺，被肝脏含黄素单加氧酶3（FMO3）氧化为氧化三甲胺（TMAO）。脂多糖（LPS）是革兰阴性菌外膜的结构成分。在肾小管上皮水平，有机阴离子转运体介导这些毒素的摄取，增加活性氧（ROS）的产生。IS激活芳香烃受体（AhR）通路和核因子-κB（NF-κB），增加细胞色素P450和炎症细胞因子的表达；TMAO同样激活NF-κB，增加白细胞介素-6（IL-6）和NLRP3炎症小体。在肠道水平，LPS破坏肠上皮紧密连接蛋白，导致"肠漏"，促进细菌及其产物转位至体循环。糖分解微生物群产生保护性代谢物，包括SCFAs和吲哚-3-丙酸（IPA），后者通过孕烷X受体（PXR）和AhR限制肠道炎症，并刺激L细胞产生胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。肾清除受损导致大量尿素通过肠肝循环进入肠腔，产脲酶细菌将尿素水解为氨，显著提高腔内pH值，破坏糖分解菌的生态位，促进蛋白分解代谢细菌家族（如肠杆菌科、假单胞菌科和梭菌科）的过度生长。低纤维摄入可能是尿毒症菌群失调的促成因素，钾限制饮食可能无意中减少纤维摄入。

4.2 肾移植中的微生物谱和肠道功能

一项横断面研究比较了KT受者、血液透析CKD患者和健康受试者的微生物群组成和功能，发现移植受者和血液透析患者的微生物谱彼此相似，但与健康对照显著不同：厚壁菌门、毛螺菌科、瘤胃球菌科和粪杆菌属丰度显著较低，而拟杆菌门、变形菌门、梭菌目和肠杆菌科增加。移植患者微生物群的这些改变与功能改变相关，包括碳水化合物代谢效率增加以及辅因子和维生素代谢、细胞运动和遗传信息处理通路减少。另一项纵向研究在移植前及移植后7天和30天三个时间点分析了KT患者的肠道微生物群，显示移植后样本中微生物丰度下降，梭菌目、瘤胃球菌科、粪杆菌属等在KT前更丰富，而芽孢杆菌纲、肠球菌科和肠球菌属在移植后增加。肠球菌属粪便丰度较高与尿路感染风险增加相关（24%对0%；p=0.005）。粪杆菌属——特别是普拉梭菌——是丁酸盐的关键生产者，其耗竭与炎症性肠病及免疫抑制药物药代动力学相关。研究间的差异可能源于样本量小、测序策略不同、抗生素暴露差异、免疫抑制方案异质性以及膳食摄入未系统评估。

4.3 药物治疗的生态代价

KT标准围手术期管理需要短期预防性抗生素治疗（最常用第一代头孢菌素如头孢唑林）以预防手术部位感染。长期或延长抗生素预防主要用于预防机会性感染，首选甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。根据类别、持续时间和累积暴露，这些药物可耗竭易感共生菌并降低α多样性。移植后最初几周内，产丁酸菌属（如粪杆菌属、罗斯氏菌属和粪球菌属）出现关键性收缩，而潜在致病菌群（如肠球菌属，特别是万古霉素耐药菌株，以及艰难梭菌）呈指数级扩增，增加菌血症和脓毒症风险。晚期CKD患者在RRT之前感染已很频繁，血液透析患者的感染相关发病率和死亡率仍高于普通人群。

4.4 免疫抑制剂作为消化生态系统调节剂

维持免疫抑制——主要涉及钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）如他克莫司或环孢素、抗增殖药物如吗替麦考酚酯（MMF）和皮质类固醇的组合——对胃肠道持续施加选择性压力。CNI可能具有直接抗菌活性，他克莫司最初是作为大环内酯类抗生素开发的。通过抑制钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子（NFAT）通路，这些药物不仅抑制宿主T细胞，还可能改变消化道上皮防御机制。在动物模型中，他克莫司与瘤胃球菌科等细菌类群减少相关。MMF是与直接胃肠道毒性关联最密切的免疫抑制药物。通过阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成，它严重影响快速复制的细胞如肠细胞。MMF相关肠病通过深刻改变微生物组成加剧菌群失调，大幅减少共生菌丰度并促进局部过度炎症状态。

4.5 双向相互作用机制

一些研究表明移植后免疫抑制治疗的有效性和安全性可能受受者细菌组成的影响。他克莫司治疗窗极窄，口服生物利用度变异大。某些物种——特别是粪杆菌属——已在体外被证明可代谢他克莫司，将其转化为M1（9-羟基他克莫司），一种效力约为母药15分之一的代谢物。在一项小型初步研究中，粪杆菌属相对丰度较高与他克莫司剂量需求增加相关。如果微生物组成突然改变（如因抗生素使用），他克莫司生物转化速率可能降低，可能升高血清水平并增加肾毒性风险；相反，这些代谢细菌的过度增殖可能将血清水平降低至治疗范围以下，可能增加急性T细胞介导排斥风险。然而，这些情景仍属推测性，尚未在临床研究中得到证实。

4.6 细菌来源尿毒症毒素的代谢

在细胞水平，实验模型中IS和pCS与近端小管细胞的结合激活肾内肾素–血管紧张素–醛固酮系统，增加肾素、血管紧张素原和AT1受体的表达。这些模型中该系统的激活导致转化生长因子-β1（TGF-β1）持续增加及SMAD2和SMAD3蛋白磷酸化。小管细胞丧失上皮标志物并获得间充质特征——纤连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白——即上皮–间质转化现象，组织学上表现为间质和肾小球纤维化。尿毒症毒素和氧化应激这一轴也被提出有助于血管壁钙化和系统性内皮功能障碍。

5. 生物制剂营养干预效果的证据

5.1 慢性肾脏病和肾移植中的益生菌

益生菌已被提议作为CKD的补充干预措施，旨在调节肠道微生物群并减少细菌来源尿毒症毒素（主要是pCS和IS）的产生和吸收。研究配方主要基于乳杆菌属和双歧杆菌属物种的组合，剂量通常为10⁷至10¹¹ CFU/天，治疗持续时间从4周到6个月不等。在非透析CKD中，一项为期6个月的随机开放标签活性对照试验比较了两种多菌株益生菌组合，Renadyl?组pCS显著降低21%（p=0.03）、IS降低24%（p<0.0001），而Lobun Forte?组IS显著降低30%（p<0.0001）但pCS无显著变化（8%；p>0.05）。在血液透析中，一项随机双盲安慰剂对照研究评估了单菌株鼠李糖乳杆菌益生菌使用4周，发现与安慰剂相比苯酚和对甲酚显著降低。另一项为期6个月的随机双盲安慰剂对照试验中，仅在非糖尿病亚组观察到细菌群落组成恢复。在腹膜透析中，一项研究评估了四菌株组合（双歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、长双歧杆菌和植物乳杆菌）与安慰剂对照使用6个月，观察到内毒素、TNF-α和IL-6显著降低，IL-10增加，残余肾功能得到更好保留。与CKD或透析情况不同，KT受者中评估单独益生菌的对照临床试验显著缺乏。一项使用倾向评分匹配的回顾性队列研究纳入354名KT受者，其中97名（27%）在移植后第一年接受益生菌。益生菌补充与巨细胞病毒血症发生率较高独立相关（26%对14%；调整后优势比2.32；95% CI 1.21–4.45；p=0.011），该关联在益生菌使用超过三个月的患者中更为明显。然而，这是回顾性研究，无法建立因果关系。

5.2 慢性肾脏病和肾移植中的益生元

益生元通过提供选择性可发酵底物（特别是菊粉和低聚果糖（FOSs））作为调节肠道微生物群的补充工具。非透析CKD的试验均未显示eGFR或血清肌酐的显著变化。在血液透析中，一项涉及44名患者的随机临床试验报告补充高直链玉米来源2型抗性淀粉（HAM-RS2）8周后血清对甲酚显著降低（p=0.04），IS无显著变化。抗性淀粉补充后IL-6、氧化应激和IS水平显著降低。在腹膜透析中，绿香蕉粉（48%抗性淀粉）使用4周的交叉试验未改善IS、pCS或吲哚-3-乙酸血清水平。另一研究组在同一队列中报告菊粉型果聚糖使用12周显著降低血清尿酸，增加厚壁菌门/拟杆菌门比率并限制微生物产生的吲哚升高。KT受者中益生元经验来自两项随机临床试验。一项评估绿香蕉抗性淀粉补充7周（7.5 g/天2周，然后15 g/天）的研究在56名KT受者中发现与安慰剂相比胃肠道症状显著减少，感染率无差异（33%对34%）；同一队列的后续发表报告治疗组微生物丰富度显著增加。第二项试验在72名移植受者中评估菊粉（10 g/天一周，然后20 g/天）使用4周，补充可行、耐受良好且安全，导致肠道双歧杆菌和与SCFA产生相关的KEGG代谢通路显著增加。两项试验均报告有利的安全性特征，最常见的不良反应为轻至中度胃肠道症状。

5.3 慢性肾脏病和肾移植中的合生元

合生元将益生菌和益生元结合在单一配方中。非透析CKD中已确定至少四项合生元对照试验。SYNERGY试验在37名4期CKD患者中评估多菌株合生元（9种益生菌菌株加15 g/天FOS、低聚半乳糖和菊粉混合物）使用6周，发现IS和pCS降低22–28%，双歧杆菌和毛螺菌科粪便丰度增加，梭菌纲减少，血清白蛋白水平改善。在血液透析中，一项涉及99名患者的研究中，使用合生元食品导致尿毒症毒素血清浓度显著降低。另一项涉及60名血液透析患者的对照试验发现IS水平无显著差异（p=0.44），但便秘和相关生活质量显著改善。在KT中，确定了两项合生元对照试验。Guida等人评估了多菌株合生元（乳杆菌、双歧杆菌和嗜热链球菌联合菊粉和抗性淀粉）与纤维素对照，在稳定移植受者（移植后超过12个月）中使用30天，合生元显著降低血浆pCS水平，15天和30天分别降低40%和33%（均p<0.05），对照组保持稳定，肾功能无显著变化。最近，另一商业合生元（LactoCare?）——含12种乳杆菌属、双歧杆菌属和嗜热链球菌菌株及FOSs——在46名超重或肥胖KT受者中评估12周，合生元组与安慰剂相比LPS结合蛋白（p=0.03）、超敏CRP（p=0.02）、可溶性细胞间黏附分子-1（p=0.04）和IL-6（p=0.02）显著降低。作者团队最近发表了唯一一项随机双盲平行组临床试验的初步结果，比较益生元（20 g可溶性蓝色龙舌兰菊粉）、益生菌（20种益生菌菌株，2×10⁸ CFU）和合生元（2×10⁸ CFU益生菌加20 g益生元纤维）与安慰剂（麦芽糊精）在自动化腹膜透析患者中的效果，观察到益生元组营养状态显著改善，益生元组PEW患者百分比下降更明显。在KT受者中，没有试验以营养状态为主要评估目标。目前证据虽有前景，但尚不足以支持使用生物制剂优化晚期CKD或KT中的营养状态。

5.4 免疫抑制患者临床安全性之争

在免疫抑制患者中使用活微生物的主要理论风险是益生菌菌株可能穿越受损的肠道屏障并进入血流，引起菌血症、真菌血症或脓毒症。涉及实体器官移植受者的对照临床试验报告此类严重不良事件发生率与安慰剂在统计学上无差异；然而，这些研究规模小、随访短，证据确定性非常低。报告的乳杆菌脓毒症病例几乎完全与重症监护病房中有中心静脉导管或严重短肠综合征的危重患者相关。对免疫抑制患者使用活菌益生菌的安全建议主要从非移植人群外推。益生元作为非活性底物不携带细菌转位风险，而益生菌和合生元含活微生物；如使用，应满足严格质量标准，并在免疫稳定期且在肾脏病学和临床营养多学科团队指导和密切监测下给药。

5.5 生物制剂干预对肾移植中肠道微生物群组成的影响

生物制剂干预的直接目标之一是纠正移植受者的菌群失调。然而，移植人群中直接使用生物制剂纠正这些改变的证据几乎不存在：四项涉及移植受者的可用随机对照试验（两项使用益生元，两项使用合生元）中，只有一项包含与微生物群组成相关的直接结果指标。未确定涉及移植受者单独使用益生菌的随机对照试验；唯一可用的益生菌研究是回顾性观察性设计。配对测序数据（干预前后）的缺乏是文献中的关键空白：目前尚不清楚在KT背景下施用益生元、益生菌或合生元是否能有效恢复产丁酸菌属的丰度或逆转变形菌门的扩张。

6. 当前证据的局限性

大部分可用证据来自单中心小型患者队列的初步研究。大规模、随机、盲法、多中心临床试验的稀缺限制了将营养建议推广至CKD患者或KT受者的能力。治疗方案之间缺乏统一性：研究在CFU活力和剂量、分类组合（单菌株对多菌种）以及治疗启动时机方面存在关键差异。研究人群也具有异质性，大多数干预研究在CKD或透析患者中进行，KT受者中的少数试验规模小。大多数可用临床试验将随访限制在干预后4周至6个月。慢性移植物排斥、间质纤维化和肾小管萎缩是持续数年的过程，缺乏长期研究使得无法最终确认微生物群的营养调节是否能转化为5年或10年移植物生存率的改善。研究往往未严格控制患者膳食摄入。克服这些限制需要适当效力的多中心随机安慰剂对照试验，标准化干预并控制膳食摄入，纳入纵向鸟枪法宏基因组测序、微生物代谢组学、肠道通透性测量、正式营养评估及移植物功能和临床结果。

7. 结论

晚期CKD和KT受者的肠道微生物群被深刻改变：促炎和机会性分类群（肠杆菌科、肠球菌属、变形菌门）以牺牲产丁酸菌属（粪杆菌属和罗斯氏菌属）为代价占优势——这一模式可能由残余溶质滞留、抗生素治疗和慢性免疫抑制驱动。益生元似乎耐受良好，而益生菌和合生元在免疫抑制患者中的安全性尚未确定。现有证据虽有限，但提示这些干预可能改变与菌群失调相关的生化和消化参数。然而，证据在不同人群中存在异质性，来自小型或短期研究，且没有KT受者试验被设计用于评估营养状态。未来需要前瞻性研究以确认其疗效和免疫学安全性，以及任何可能与感染性不良事件的关联。