益生菌补充剂使用与韩国成人糖尿病视网膜病变的关联：一项全国性人群研究

《Nutrients》：Probiotic Supplement Use and Diabetic Retinopathy in Korean Adults with Diabetes: A Nationwide Population-Based Study

　　

背景/目的：实验研究提示肠道微生物组与糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）相关，但关于益生菌补充剂与DR的人群数据缺乏。研究人员在韩国成人糖尿病患者中检验了这种关联。方法：研究人员分析了韩国国家健康与营养调查（Korea National Health and Nutrition Examination Survey, KNHANES）2018–2021中2071例成人糖尿病患者，这些患者具有可分级眼底照片和产品级膳食补充剂访谈数据。研究人员使用调查加权逻辑回归（预先指定）和泊松回归（初始分析后加入）估计比值比（odds ratios, ORs）和患病率比（prevalence ratios, PRs），并调整年龄、性别、高血压、吸烟和家庭收入（模型1），进一步调整糖尿病病程和糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）（模型2，主要模型），以及额外调整临床、生活方式和饮食因素。结果：10.4%的参与者使用益生菌补充剂。加权DR患病率在使用者中为11.0%，非使用者中为21.1%（模型2 PR 0.57，95% CI 0.36–0.90；OR 0.49，95% CI 0.28–0.86；27例暴露病例；完全调整PR 0.59，95% CI 0.37–0.95）。在探索性分析中，与不使用相比，使用<1年的PR为0.76（95% CI 0.45–1.29；无统计学显著性），使用≥1年的PR为0.28（95% CI 0.13–0.62）。没有益生菌使用者患有威胁视力的DR（vision-threatening DR, VTDR），而非使用者为3.9%（未经调整的基于设计的p=0.024），这是一项描述性观察，不能证明保护效应。使用任何非益生菌补充剂与DR无关（PR 0.92），尽管维生素C和维生素A/叶黄素补充剂显示出类似幅度的负向关联。结论：益生菌补充剂使用与韩国成人糖尿病患者的较低DR患病率相关。这些横断面发现与肠道-视网膜轴在DR中的作用一致，但并未确立这种作用，需要在前瞻性研究中加以确认。

### 益生菌补充剂使用与韩国成人糖尿病视网膜病变的关联：一项全国性人群研究解读

#### 1. 研究背景与目的

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是工作年龄人群可预防性失明的主要原因。2020年全球约1.03亿人患病，预计2045年将增至1.6亿，亚洲增长尤为显著。韩国成人糖尿病患者的DR患病率约为11%–16%，威胁视力的DR（vision-threatening DR, VTDR）约为5%。强化血糖控制仅能部分预防DR，现有治疗多针对晚期可致盲阶段，因此探索作用于疾病早期微血管和炎症阶段的可改变因素具有重要意义。

近年提出的“肠-视网膜轴”假说受到关注：实验研究显示，DR患者存在肠道菌群失调，抗炎及益生菌分类群减少，微生物多样性降低；动物模型中，口服经基因工程改造的乳杆菌菌株可维持肠道屏障、降低全身性炎症并预防或逆转视网膜病变。然而，人群层面关于益生菌补充剂与DR关联的数据缺乏，也尚无临床试验以DR为终点。韩国益生菌补充剂使用增长迅速，且KNHANES 2018–2021同时包含产品级膳食补充剂访谈和视网膜专家分级的眼底照片，为检验这一关联提供了独特机会。研究人员因此利用该全国代表性样本，探究成人糖尿病患者中益生菌补充剂使用与DR及其严重程度、糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema, DME）和VTDR的关联，并进行性别和年龄的探索性亚组分析。

#### 2. 研究方法概述

研究人员分析了KNHANES 2018–2021中2071例成人糖尿病患者，所有患者均有可分级眼底照片和产品级膳食补充剂访谈数据。益生菌使用定义为当前使用至少一种益生菌类别产品；主要结局为任意DR，由视网膜专家根据国际临床DR严重程度量表分级。研究人员使用调查加权逻辑回归（预先指定）和泊松回归（初始分析后加入）估计比值比（odds ratio, OR）和患病率比（prevalence ratio, PR）。主要模型（模型2）调整年龄、性别、高血压、吸烟、家庭收入、糖尿病病程和HbA_1c；模型3/4进一步调整身体质量指数（body mass index, BMI）、胰岛素使用、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）、教育、居住地、饮酒、体力活动及发酵食品摄入等。研究还进行了使用持续时间、亚组、阴性对照暴露、E值、敏感性分析、逆概率加权和tipping-point分析。

#### 3. 研究结果

##### 3.1 研究人群特征

队列共2071例成人糖尿病患者，加权平均年龄60.0岁，42.0%为女性。益生菌补充剂加权使用率为10.4%（199人）。使用者较年轻、女性较多、吸烟较少、收入较高、HbA_1c略低，糖尿病病程虽较短但无显著差异。任意DR加权患病率在全队列为20.0%，使用者中为11.0%，非使用者中为21.1%。

##### 3.2 益生菌使用与糖尿病视网膜病变

粗分析中，益生菌使用与较低DR患病率相关（PR 0.52，95% CI 0.33–0.82）。调整年龄、性别、高血压、吸烟、收入（模型1）后PR为0.51（95% CI 0.32–0.81）。主要模型（模型2，进一步调整糖尿病病程和HbA_1c）中PR为0.57（95% CI 0.36–0.90），OR为0.49（95% CI 0.28–0.86），基于27例暴露病例。进一步调整临床、生活方式和饮食因素后估计值变化不大（PR 0.59，95% CI 0.37–0.95）。轻中度非增殖性DR的点估计类似，但置信区间包含1（PR 0.64，95% CI 0.40–1.02）。

##### 3.3 糖尿病视网膜病变严重程度、DME和VTDR

199例益生菌使用者中无一例重度非增殖性DR、增殖性DR、DME或VTDR，而非使用者中相应加权患病率分别为2.9%、1.0%、1.7%和3.9%。基于设计的检验显示VTDR的标称p=0.024，但该分析未调整协变量，且暴露组无事件，因此仅视为描述性观察，不能证明保护作用。

##### 3.4 亚组分析

按性别和年龄的探索性分析中，男性使用者DR的PR为0.29（95% CI 0.11–0.75），女性为0.80（95% CI 0.48–1.33），交互作用p=0.058（PR尺度）；年龄<60岁和≥60岁的PR分别为0.66（95% CI 0.35–1.25）和0.48（95% CI 0.26–0.90），交互作用p=0.67。各亚组估计均低于1，但暴露病例数少，不能确证效应修饰。

##### 3.5 使用持续时间与敏感性分析

与不使用相比，益生菌使用<1年的PR为0.76（95% CI 0.45–1.29），使用≥1年的PR为0.28（95% CI 0.13–0.62），趋势检验p=0.003，但该分析为探索性，样本量小且持续时间自我报告，不应解释为剂量-反应关系。多项敏感性分析（如限制参照组为无任何补充剂、排除既往眼科手术或胰岛素使用者、限制40岁以上或2018–2020年、额外调整调查年份等）结果与主分析一致。无调查权重时估计减弱（PR 0.73，95% CI 0.50–1.07）。逆概率加权和tipping-point分析提示，仅在假设未分级益生菌使用者DR患病率明显高于未分级非使用者时，关联才消失。

##### 3.6 阴性对照暴露和E值

任何非益生菌补充剂的使用与DR无关联（PR 0.92，95% CI 0.75–1.14）。但维生素C（PR 0.62）和维生素A/叶黄素（PR 0.58）补充剂也显示类似幅度的负向关联；经错误发现率（false discovery rate, FDR）校正后所有补充剂类别均不显著，提示可能存在部分健康使用者效应。益生菌模型的E值为2.9（置信上限E值1.4），提示一个弱于HbA_1c≥8%的未测量混杂因素即可使置信区间包含1。

##### 3.7 普通人群中其他视网膜疾病

在普通成人队列中（n≈12,416–12,418），益生菌使用与年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）（OR 1.22，95% CI 0.98–1.51）、晚期AMD（OR 0.59）、视网膜前膜（epiretinal membrane, ERM）（OR 1.15）和视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion, BRVO）（OR 1.11）均无显著关联，但这些为探索性分析且把握度有限。

#### 4. 讨论与结论

讨论部分指出，本研究首次以产品级补充剂数据结合视网膜专家分级眼底照片，在人群层面评估益生菌补充剂与DR的关联。结果与“肠-视网膜轴”假说一致，但横断面设计不能确立因果。研究优势包括全国代表性样本、产品级暴露测量、专家分级结局、中心实验室HbA_1c及丰富的敏感性和阴性对照分析；局限包括横断面设计、潜在反向因果和健康使用者效应、暴露组样本量小、无DR治疗史和降糖药种类信息、2021年检查年龄限制以及无权重时结果减弱等。

研究结论可翻译为：在调整社会人口学、临床、生活方式和饮食因素后，益生菌补充剂使用与韩国成人糖尿病患者的较低DR患病率相关。探索性分析中，长期使用者的PR更低，且无益生菌使用者患有VTDR，但这些发现均为描述性或探索性，基于少量事件，不能证明保护作用。由于研究为横断面设计且不能排除残留混杂，结果与肠-视网膜轴在DR中的作用一致，但不能确立因果关系。需开展重复评估益生菌使用的前瞻性队列研究和以视网膜终点为指标的随机对照试验，以确定该关联是否因果。