综述：EGFR突变非小细胞肺癌奥希替尼耐药的分子机制与治疗策略：基于机制匹配的研发路径

《International Journal of Molecular Sciences》：Mechanism-Matched Pharmacology of Resistance in EGFR-Mutant NSCLC: Genomic Bypass, Lineage Plasticity, Antibody-Drug Conjugates, and Candidate Biophysical Targets

　　

摘要

表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）通常对EGFR酪氨酸激酶抑制剂有应答，但会发展出异质性的耐药性。本结构化叙述性综述整合了奥希替尼治疗后以及强化EGFR靶向治疗后耐药性的临床与实验证据。本文区分了靶向EGFR的靶内变异、MET及ERBB家族旁路激活、下游信号通路改变、致癌性融合、组织学转化、上皮-间质可塑性以及药物耐受性持续存在等机制，并将每种机制与相应的检测方法和治疗情境相关联。我们评估了新一代EGFR抑制剂、EGFR-MET联合方案、双特异性抗体、铂类联合培美曲塞强化治疗，以及靶向HER3、TROP2或HER2的抗体药物偶联物。临床验证与机制因果性分开评估，重点关注等位基因相位、中枢神经系统暴露、靶点结合、游离药物浓度、预测性生物标志物及安全性。离子通道和转运蛋白，包括ANO1/TMEM16A、LRRC8/VRAC、KCa3.1、hERG、STIM-ORAI、TRP及pH调节因子，仍属于探索性候选靶点。关于其在奥希替尼获得性耐药中作用的现有证据大多为间接证据；表达水平或一般性肿瘤生物学并不能确立疾病特异性依赖关系。本文提出了一种基于机制匹配的研发路径，采用配对组织和血浆采样、相关耐药模型、因果性扰动以及药效学验证。临床决策应遵循经验证的机制，而非外推的物理生物学假说。