《Polymers》：Polymer Selection for Esomeprazole Solid Dispersions: Drug–Polymer Compatibility Assessed by Forced Degradation, ATR-FTIR, and DFT Calculations
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艾司奥美拉唑（ESO）在应力条件下易发生降解，因此聚合物选择对于制备稳定的固体分散体至关重要。本研究评估了ESO与五种聚合物的相容性：三种不同取代度的羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS-LMP、HPMCAS-MMP和HPMCAS-HMP）、羟丙甲纤维素邻苯
艾司奥美拉唑（ESO）在应力条件下易发生降解，因此聚合物选择对于制备稳定的固体分散体至关重要。本研究评估了ESO与五种聚合物的相容性：三种不同取代度的羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS-LMP、HPMCAS-MMP和HPMCAS-HMP）、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP-55）以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1:1；Eudragit? L100-55）。研究人员将艾司奥美拉唑、聚合物及其二元混合物置于室温条件下保存，并在60°C下进行为期16天的强制热降解处理。通过目视检查和衰减全反射-傅里叶变换红外（ATR-FTIR）光谱法评估光谱变化，采用分数变化指数（FCI）、归一化均方根偏差（NRMSD）和相对最大光谱差异（relative Max Δ）作为量化指标。密度泛函理论（DFT）计算考察了相互作用能、非共价相互作用（NCIs）、前线分子轨道以及基于HOMO-LUMO的反应性描述符。将热应力下的定量ATR-FTIR分析与DFT计算相结合，研究人员获得了关于ESO-聚合物相互作用的互补实验和分子水平见解，其中包括对三种HPMCAS等级的实验比较。ESO-HPMCAS-MMP混合物表现出最小的光谱偏差。DFT结果表明，所建模的ESO-HPMCAS复合物具有有利的相互作用和相对较低的化学反应性。这些发现支持在后续制剂研究中初步考虑选用HPMCAS-MMP，但仍需更多证据来确定比较性的化学相容性与稳定性。
**论文解读：艾司奥美拉唑固体分散体聚合物的系统筛选与相容性评估**
**一、研究背景与问题提出**
质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs）是一类以取代苯并咪唑-吡啶化学结构为特征的抑酸药物，广泛用于消化性溃疡、佐林格-埃利森综合征、胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）和巴雷特食管等酸相关性胃肠道疾病的治疗。艾司奥美拉唑（esomeprazole, ESO）作为其中的代表性药物，临床应用广泛，但其药物研发面临多重挑战。与其他PPIs类似，ESO对酸性环境、光照、温度、氧化条件及盐类存在均高度敏感，这些因素可显著影响其化学稳定性，给药物制剂的制造、运输和储存带来困难。此外，ESO水溶性较低，限制其溶出度并进而影响生物利用度。这种有限的溶解度部分归因于PPIs的固态性质及其晶型稳定性。
为应对上述挑战，多种制剂策略已被提出，包括肠溶包衣微片、环糊精包合物、静脉给药纳米混悬剂以及无定形固体分散体（amorphous solid dispersions, ASD）。其中，ASD因其能够改变药物结晶状态、增强溶出度并可能提高生物利用度而具有广阔前景。然而，ASD存在物理不稳定性、药物-聚合物相分离、湿敏性、载药量受限以及溶出过程中维持过饱和困难等制剂与稳定性挑战。其中，储存期间无定形药物重结晶仍是主要问题，因为它可能损害ASD提供的增强溶解度和溶出性能，因此选择合适的聚合物对于维持无定形状态和保护活性药物成分（active pharmaceutical ingredient, API）至关重要。
既往研究已探索了ESO及其盐类在不同聚合物载体和制备技术下的固体分散体系，例如使用聚乙二醇（PEG 4000和PEG 6000）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）通过溶剂法制备无定形态并改善溶出的艾司奥美拉唑锌制剂，以及使用羟丙甲纤维素（HPMC）并加入碱化剂以改善酸不稳定性药物在胃液中稳定性的艾司奥美拉唑镁固体分散体。然而，ESO与含不同官能团的聚合物的相容性仍未被充分表征，特别是针对固体分散体开发所考虑的聚合物。已有研究表明，聚合物组成和酸性官能团可影响药物-聚合物相互作用及PPIs的稳定性；但不同HPMCAS等级在相同热应力条件下与ESO组合时的光谱响应比较尚未被系统建立。
基于上述背景，本研究选取HPMCAS、HPMCP和Eudragit? L100-55作为具有不同化学官能团且在固体分散体系中有成熟应用的代表性药用聚合物。这些聚合物中的酸性官能团在酸性条件下主要以质子化形式存在，随着肠道环境中pH升高而逐步离子化，促进聚合物在小肠中溶解。然而，酸性官能团的存在也可能影响酸不稳定性PPIs的稳定性。此外，热熔挤出（hot melt extrusion, HME）工艺对聚合物的热学和流变学性能有特定要求，包括玻璃化转变温度（glass transition temperature, Tg）、热稳定性与降解起始温度、软化或熔融行为、熔体黏度以及聚合物软化与热降解之间的加工窗口。这些特性对ESO这类热不稳定且易水解的药物尤为重要。
因此，本研究旨在初步评估ESO与三种药用聚合物——HPMCAS、HPMCP和Eudragit? L100-55——的相容性，作为后续通过HME开发ESO固体分散体的第一步。研究重点在于利用定量ATR-FTIR描述符评估热应力后的光谱变化，并通过互补的计算方法探索潜在药物-聚合物分子相互作用。
**二、研究内容、结论与意义**
研究人员采用系统化的实验与计算相结合的策略，对ESO与五种聚合物体系（三种HPMCAS等级、HPMCP-55和Eudragit? L100-55）的相容性进行了初步评估。实验部分，将ESO、各聚合物及其1:1（w/w）二元物理混合物分别在室温（参照组）和60°C（热应力组）条件下储存16天，通过目视检查和ATR-FTIR光谱分析，并采用三种无量纲描述符——分数变化指数（fractional change index, FCI）、归一化均方根偏差（normalized root-mean-square deviation, NRMSD）和相对最大光谱差异（relative Max Δ）——量化热应力前后的光谱变化。计算部分，采用密度泛函理论（density functional theory, DFT）和分子对接方法评估ESO-聚合物复合物的相互作用能、非共价相互作用（non-covalent interactions, NCIs）及电子反应性描述符。
研究结果表明，ESO在热应力后出现从白色粉末到微米色/淡黄色的颜色变化，而各聚合物本身未出现明显视觉变化。定量ATR-FTIR分析显示，五种ESO-聚合物混合物中，ESO-HPMCAS-MMP混合物在三种光谱描述符上均表现出最小的光谱偏差（FCI=0.0463，NRMSD=0.0399，relative Max Δ=0.0312），表明其光谱轮廓在热应力条件下得到相对较好的保持。DFT计算表明，ESO-HPMCAS复合物具有最有利的相互作用能（BSSE校正后为?40.82 kcal/mol），且其HOMO-LUMO能隙（8.288 eV）和化学硬度（4.144 eV）在所有评估的复合物中最大，根据最大硬度原理提示相对较高的电子稳定性和较低的化学反应性。该研究的重要意义在于：首次在同一热应力条件下系统比较了三种HPMCAS等级与ESO的相互作用，揭示了HPMCAS行为的等级依赖性；建立了将定量ATR-FTIR光谱分析与DFT计算相结合的聚合物筛选方法学框架，为后续ESO固体分散体的HME制剂开发提供了初步的聚合物选择依据。
**三、主要关键技术方法**
本研究采用了以下主要技术方法：（1）强制降解实验设计：将ESO、五种聚合物及其二元混合物在60°C下进行16天热应力处理，以室温样品为参照，通过平行处理方案确保光谱变化比较的可靠性；（2）ATR-FTIR光谱分析：使用配备衰减全反射（attenuated total reflectance, ATR）模块的Cary 630 FTIR光谱仪在4000-650 cm?1范围采集光谱，样品来源包括Nifty Labs（印度海得拉巴）提供的ESO、信越化学（日本东京）提供的三种HPMCAS等级和HPMCP-55以及赢创工业（德国达姆施塔特）提供的Eudragit? L100-55；（3）光谱数据定量处理：在Python（3.12.7版）环境中，将透光率转换为吸光度，以2 cm?1间隔线性插值，采用非对称最小二乘法（λ=10?，p=10?3，12次迭代）进行基线校正，L2范数归一化后计算FCI、NRMSD和relative Max Δ三种无量纲描述符；（4）分子对接：使用AutoDock 4.2（斯克里普斯研究所，美国加州拉荷亚）以拉马克遗传算法（Lamarckian genetic algorithm, LGA）进行100次独立对接运行，预测ESO与聚合物片段的最优结合构象；（5）DFT计算：使用GaussView 6.0.16构建分子模型，Gaussian 16软件（C.01版）中依次采用B3LYP/6-31G(d)进行几何优化、ωB97X-D/6-31++G(d,p)进行复合物再优化，通过平衡法（counterpoise, CP）校正基组叠加误差（basis set superposition error, BSSE），使用Multiwfn 2026.10.18进行NCI分析以表征非共价相互作用；（6）电子反应性描述符计算：基于Koopmans近似计算HOMO/LUMO能级、能隙（ΔE）、电离势（I）、电子亲和能（A）、化学硬度（η）、化学势（μ）、电负性（χ）和亲电性指数（ω）等参数。
**四、主要研究结果**
**4.1 相容性研究（Compatibility Studies）**
目视检查结果显示，ESO在60°C热应力16天后从白色粉末变为微米色/淡黄色，提示可能发生了初始降解或化学转化；五种聚合物在热应力后均未出现明显的颜色、质地或表面外观变化；所有ESO-聚合物二元混合物在热应力后均呈现与纯API类似的轻微米色或淡黄色。这些宏观观察表明，热应力下的可见变化主要与ESO本身对热处理的响应有关，而非聚合物特异性相互作用所致。
**4.2 傅里叶变换红外光谱（Fourier Transform Infrared Spectroscopy）**
ATR-FTIR光谱分析提供了热应力前后各体系的光谱变化比较。ESO在3600-2800 cm?1区域（N-H和C-H伸缩振动）及指纹区（1600-650 cm?1）表现出明显光谱变化，包括苯并咪唑C=N伸缩（约1612和1588 cm?1）、吡啶环C=N伸缩（约1569 cm?1）、N-H弯曲（约1409 cm?1）、甲氧基C-O伸缩（约1228和1199 cm?1）以及亚砜基S=O伸缩（约1076 cm?1）。各聚合物在热应力后保持其FTIR特征轮廓，未见新吸收峰或显著峰位移动。在各ESO-聚合物混合物中，ESO-HPMCAS-MMP混合物表现出最佳的谱图保持性，差异光谱在整个检测范围内接近基线。
定量光谱描述符分析揭示了不同体系的谱图变化程度差异。ESO-HPMCP-55混合物呈现最高的FCI（0.1511）和NRMSD（0.1451）；ESO-Eudragit? L100-55混合物FCI为0.1305但伴随较高的标准偏差（0.1052），信号噪声比为0.59；ESO-HPMCAS-LMP和ESO-HPMCAS-HMP混合物的FCI分别为0.0604和0.0543；而ESO-HPMCAS-MMP混合物的FCI最低，为0.0463，其信号噪声比为1.95。各单独聚合物的FCI范围为0.0241（HPMCAS-HMP）至0.0482（HPMCP-55），ESO自身的FCI为0.0542。这些归一化描述符未能支持对HPMCAS、HPMCP和Eudragit? L100-55进行通用的化学相容性排序，但揭示了HPMCAS组内等级依赖的光谱行为。
**4.3 吉布斯自由能与非共价相互作用（Free Gibbs Energy and NCIs）**
DFT计算显示，ESO-HPMCAS复合物具有最有利的相互作用能（BSSE校正前为?45.33 kcal/mol，校正后为?40.82 kcal/mol），其次是ESO-HPMCP（校正后?27.86 kcal/mol）和ESO-Eudragit? L100-55（校正后?14.27 kcal/mol）。NCI分析表明，ESO-HPMCAS复合物中，ESO的亚砜氧与琥珀酰部分羧酸基团之间形成特异性氢键，同时聚合物表面为药物提供有利的排列，允许多个弱吸引力接触同时形成并限制空间位阻。ESO-HPMCP复合物中，ESO与聚合物羟基形成氢键，但整体排列不如HPMCAS有利。ESO-Eudragit? L100-55复合物主要表现为弱吸引力接触，相互作用最弱。
**4.4 电子描述符（Electronic Descriptors）**
前线分子轨道分析表明，所有复合物中HOMO主要定域于ESO分子部分，最大原子贡献来自吡啶环的甲氧基氧；LUMO在多数复合物中也主要定域于ESO部分，例外的是HPMCP-ESO复合物中LUMO主要定域于聚合物邻苯二甲酸羧基邻近碳原子，但其LUMO+1主要定域于药物部分。所有三种复合物的HOMO-LUMO能隙均低于相应孤立聚合物和孤立ESO，这源于复合物形成时前线轨道的能量变化。ESO-HPMCAS复合物具有最大的HOMO-LUMO能隙（8.288 eV）和最高的化学硬度（4.144 eV），根据最大硬度原理，提示其具有相对较高的电子稳定性。
**五、总结与结论**
讨论部分总结了综合实验与计算方法的互补价值：定量ATR-FTIR分析能够在热应力条件下比较各体系的光谱变化幅度，而DFT计算则从分子层面提供了关于相互作用模式、能量特征和电子性质的洞见。两种方法的结合为理解ESO-聚合物相互作用提供了实验与分子水平的互补信息。需要强调的是，光谱变化本身不能直接证明化学降解或确认化学相容性；HOMO-LUMO能隙和化学硬度等电子描述符只能作为相对电子稳定性的指示，而非化学稳定性的直接证据。此外，由于重复测量属于同一批次样品制备的技术重复而非独立样品制备，所有描述性统计结果应谨慎解读，需通过补充分析方法的验证。
研究结论：相容性研究表明，观察到的颜色变化主要与ESO在应力条件（60°C，16天）下的暴露相关。FTIR分析提供了热应力后五种聚合物体系及其与ESO二元混合物光谱变化的比较评估。在所有混合物中，ESO-HPMCAS-MMP根据FCI、NRMSD和relative Max Δ指标表现出最小的光谱偏差。这些结果支持在评估的热应力条件下初步考虑将HPMCAS-MMP用于进一步研究，但不能确定最终的化学相容性或长期稳定性。DFT计算进一步支持ESO-HPMCAS体系的有利行为，该体系在所有评估复合物中表现出最有利的分子相互作用。此外，HOMO-LUMO能隙和化学硬度提示ESO-HPMCAS复合物相对于其他评估复合物具有较大的电子稳定性和较低的化学反应性。然而，计算结果应与实验光谱结果相区分，不能建立HPMCAS、HPMCP和Eudragit? L100-55之间的通用实验稳定性排序。HPMCAS-MMP、HPMCAS-LMP和HPMCAS-HMP之间观察到的差异表明，HPMCAS的行为应考虑等级依赖性而非泛化至整个聚合物类别。需要进行降解产物的色谱分析和长期稳定性试验等补充研究，以阐明降解行为、更确凿地评估化学相容性，并评价HPMCAS-MMP用于开发ESO固体分散体的适用性。这些发现为在预期应用相关条件下开展后续制剂研究提供了初步依据。
