新型三重GLP-1/GIP/GCG受体激动剂UBT251在2型糖尿病患者中的疗效与安全性：一项多中心随机Ⅱ期临床试验

《Cell Metabolism》：UBT251, a novel triple GLP-1, GIP, and glucagon receptor agonist, in adults with type 2 diabetes: A multicenter, randomized phase 2 trial

　　

研究人员开展了一项多中心、随机Ⅱ期试验，评估每周一次皮下注射新型三重GLP-1（胰高血糖素样肽-1）/GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）/GCG（胰高血糖素）受体激动剂UBT251在2型糖尿病（T2DM）成人中的疗效与安全性。共211例中国受试者随机接受UBT251（2 mg、4 mg起始剂量0.5 mg、4 mg起始剂量1 mg、6 mg）、1 mg司美格鲁肽（semaglutide）或安慰剂治疗24周。第24周时，UBT251组糖化血红蛋白（HbA1c）最小二乘均值降幅达2.16%，优于司美格鲁肽组1.77%与安慰剂组0.66%；体重降幅最高达9.8%，显著大于司美格鲁肽组4.8%与安慰剂组1.4%。UBT251同时改善空腹血糖、餐后2小时血糖、腰围、血脂与血压等心血管代谢参数。治疗相关不良事件以胃肠道反应为主，总体耐受性良好，未出现预期外安全信号，支持推进Ⅲ期临床评价。

研究背景与立项依据

2型糖尿病（T2DM，以胰岛素抵抗与进行性β细胞功能衰退为特征的慢性代谢疾病）全球疾病负担沉重，中国患者基数居全球首位。现行指南虽推荐糖化血红蛋白（HbA_1c）控制在7.0%以下并将体重管理列为核心目标，但临床中血糖达标率不足半数，持续减重亦难以实现。传统单靶点肠促胰素（incretin）类药物在降糖与减重上存在天花板效应。近年来，同步激活GLP-1（胰高血糖素样肽-1，抑制食欲、促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌）、GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，改善胰岛素敏感性及脂肪代谢）与GCG（胰高血糖素，提升能量消耗与脂质氧化）受体的多靶点策略，为解决“降糖+减重+心血管代谢综合改善”提供了新路径。UBT251系新型长效多肽类三重受体激动剂（triple agonist），前期Ⅰ期研究已显现降糖减重潜力，亟需Ⅱ期证据验证其临床价值。

研究人员开展的研究与核心结论

研究人员在中国人群中以多中心、随机、双盲（UBT251与安慰剂设盲，司美格鲁肽为开放阳性对照）设计，纳入211例基线HbA_1c 7.0%–10.5%、BMI 23–40 kg/m2的T2DM患者，按2:1:1:2:2:2分配至UBT251 2 mg、4 mg（起始0.5 mg）、4 mg（起始1 mg）、6 mg、司美格鲁肽1 mg及安慰剂组，每周皮下注射24周。结果显示：UBT251各剂量HbA_1c降幅1.98%–2.16%，优于司美格鲁肽与安慰剂；体重降幅7.8%–9.8%，优于对照；腰围、空腹血糖、餐后血糖、血脂、血压同步改善。安全性以轻中度胃肠事件为主，无急性胰腺炎等严重靶器官损伤信号。该文发表于《Cell Metabolism》，证明三重激动剂在T2DM中兼具强效降糖与超额减重优势，为代谢疾病“单分子多通路”治疗范式提供关键循证。

主要关键技术方法

研究采用多中心随机对照临床试验设计，样本来自中国多家中心211例T2DM患者队列；以中央实验室标准化检测HbA_1c、血糖及血脂参数；疗效估计采用基于缺失随机假设的多重插补（multiple imputation）与协方差分析（ANCOVA）模型；安全性按CTCAE v5.0分级；免疫原性通过抗药抗体（ADA）与中和抗体检测；心电与生命体征动态监测以评估特殊关注不良事件（AESI）。

研究结果

参与者入组与基线特征

211例随机化人群中，年龄均值48.4岁，男性占62.1%，基线HbA_1c 8.12%、BMI 29.0 kg/m2，各组基线均衡。表明队列具备代表性，可支持后续疗效比较。

疗效

UBT251各剂量第24周HbA_1c降幅最高2.16%（安慰剂校正差1.32%–1.50%，均P<0.001），2 mg组显著优于司美格鲁肽（P=0.020）；体重降幅最高9.8%，所有UBT251剂量均显著优于司美格鲁肽与安慰剂（P<0.05）。达到HbA_1c<7.0%者最高83.3%，体重降≥5%者最高69%。空腹血糖、餐后2小时血糖、腰围同步显著下降，验证三重通路协同降糖减重机制。

安全性

治疗期不良事件（TEAE）多为轻中度，≥3级事件随剂量上升（6 mg组19.0%）；最常见为脂肪酶升高、食欲减退、腹泻。严重不良事件发生率6.3%，仅1例肝功异常考虑与药物相关。心率平均增快3.7–6.6次/分，停药后回落。无急性胰腺炎、严重低血糖或急性肾损伤。肌肉关节痛报道略高于对照，机制待阐。

讨论与结论翻译

讨论指出，UBT251通过GLP-1/GIP/GCG并行激活，在降糖未现明显剂量依赖（平台效应）的同时，减重随暴露量增加而增强，且未放大整体安全风险。血脂、血压等心血管代谢指标一并获益，契合T2DM综合管理目标。局限在于仅中国人群、24周时长，长期耐久性与广泛适用性需Ⅲ期验证。

研究结论：每周一次皮下UBT251在T2DM成人中实现临床有意义且持久的降糖与减重，并改善多维度心血管代谢风险因子；总体耐受性良好，安全特征与肠促胰素类疗法一致，未发现新安全信号，支持其作为三重GLP-1/GIP/GCG受体激动剂进入Ⅲ期临床开发。