综述：前列腺素E2在癌症相关成纤维细胞介导的胃癌免疫检查点抑制剂耐药中的功能性贡献：概念性连续谱分析

《International Journal of Molecular Sciences》：Cancer-Associated Fibroblasts and Prostaglandin E2 Signaling in Gastric Cancer: Immunometabolic Mechanisms and Implications for Immunotherapy Resistance

　　**摘要**癌症相关成纤维细胞（CAFs）和前前列腺素E2（PGE2）信号通路各自均被发现在胃癌中参与免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药机制。CAFs与免疫排斥相关，而PGE2可通过前列腺素E受体2和4（EP2和EP4）抑制CD8⁺ T细胞反应，并改变树突状细胞和髓系细胞功能。然而，CAFs产生的PGE2是否直接参与胃癌中的ICI耐药，目前尚不清楚。为了区分关联关系与功能性参与，我们将现有文献综合为一个概念性连续谱，描述PGE2对CAFs介导的免疫治疗耐药可能产生的贡献。在模型A的一端，PGE2可能伴随CAFs激活或局部炎症出现，而其他CAFs相关的机制——包括细胞外基质重塑、乳酸和CXCL12信号通路——可能是耐药表型的主要决定因素。在模型B的一端，PGE2可能在上述替代机制之外，对耐药产生可识别的功能性贡献，但相关PGE2的细胞来源仍未明确。这些模型是基于现有证据推导的解释性端点，而非经实验验证的耐药亚型或已确立的CAFs来源PGE2通路。EP4拮抗剂ONO-4578的临床发现支持了受体阻断的治疗潜力，但未能确定所涉PGE2的细胞来源。关键的未解问题包括PGE2的细胞来源、其与免疫排斥的关系，以及PGE2相关标志物是否能超越现有指标更好地预测ICI疗效。