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慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异质性、进行性的气道和肺实质炎症性疾病，是全球发病率和死亡率最高的主要原因之一。传统上，COPD被视为一种气流受限性疾病，但如今越来越多地被认为是一种全身性疾病，其中血管内皮功能障碍在其病理生理学中发挥着关键但尚未被充分认识的
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异质性、进行性的气道和肺实质炎症性疾病，是全球发病率和死亡率最高的主要原因之一。传统上，COPD被视为一种气流受限性疾病，但如今越来越多地被认为是一种全身性疾病，其中血管内皮功能障碍在其病理生理学中发挥着关键但尚未被充分认识的作用。肺内皮——一层覆盖整个血管树、具有代谢活性的单层细胞——在调节血管张力、炎症、凝血和组织重塑中至关重要。在COPD中，反复暴露于有害刺激（主要是香烟烟雾和空气污染物）会触发一系列内皮损伤机制，包括氧化应激、凋亡、细胞衰老、内皮-间质转化（EndMT）和血管生成受损，这些机制均促进疾病进展。这些机制与上皮功能障碍、全身性炎症、心血管合并症及肠-肺轴相互关联，构成了一幅复杂的病理生物学图景。本综述整合了目前关于内皮和上皮参与COPD发病机制的证据，并将这些知识桥接到新兴和已确立的治疗策略——从吸入性支气管扩张剂和皮质类固醇到生物制剂、磷酸二酯酶抑制剂、恩塞芬特林（ensifentrine）以及新型内皮靶向方法。理解COPD的血管维度对于改善疾病分型和制定精准医学策略至关重要。目前的局限性包括缺乏已获批的内皮特异性COPD疗法，以及内皮靶向策略大多处于临床前或早期临床阶段，这限制了其即时临床转化。
1. 引言
COPD被GOLD 2026指南定义为一种异质性肺部疾病，以慢性呼吸道症状为特征，由气道和/或肺泡异常引起持续、常进行性加重的气流受限。1990年至2017年间，慢性呼吸系统疾病死亡人数增加18%，其中COPD占81.7%，达320万例死亡。COPD日益被视为一种具有深刻心血管影响的全身性疾病，肺血管内皮功能障碍正成为疾病病理生理学的核心组成部分。内皮不仅是被动屏障，更是调节血管稳态、炎症、凝血和气体交换的活跃器官，其破坏可导致心力衰竭、缺血性心脏病、房颤和肺动脉高压等心血管合并症。
2. 流行病学与疾病负担
COPD影响全球约10%的40岁以上人群，预计到2030年将成为全球第三大死因。GOLD 2026分类将COPD分为遗传决定型（COPD-G）、肺发育异常型（COPD-D）、吸烟型（COPD-C）、生物燃料及污染暴露型（COPD-P）、感染型（COPD-I）、合并哮喘型（COPD-A）及不明原因型（COPD-U）。COPD在致残年限（YLDs）排名中从1990年的第6位上升至2010年的第5位。急性加重是发病率、医疗费用和死亡率的主要驱动因素。
3. 肺血管结构与内皮的作用
正常肺血管系统是顺应性高、阻力低的网络，由动脉、毛细血管和静脉三个血管区室组成。内皮覆盖所有血管区室，通过一氧化氮（NO）等血管活性介质调节血管张力、控制通透性和白细胞转运、调节凝血。肺内皮细胞表现出空间异质性，受SOX17、FOXF1、NR3C1和HIF2α等转录因子调控。内皮功能障碍定义为从血管保护性向促炎、促血栓和促重塑表型的转变，关键机制包括NO生物利用度降低、黏附分子（ICAM-1、VCAM-1、E-选择素）上调、内皮凋亡、内皮细胞衰老（ECS）和内皮-间质转化（EndMT）。临床评估方法包括血流介导扩张（FMD）、脉搏波速度、内皮细胞特异性分子endocan水平及循环内皮祖细胞（EPCs）。
4. COPD中的内皮病理生物学
香烟烟雾（CS）通过诱导线粒体功能障碍、产生过量活性氧（mtROS）、激活caspase-3促凋亡级联反应，以及通过DNA低甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA失调等表观遗传机制对内皮产生直接毒性。内皮凋亡在肺气肿发生中起关键起始作用，涉及P53和黄嘌呤氧化还原酶（XOR）激活、ASK1/p38信号传导及脂肪酸氧化（FAO）上调。表达KDR（VEGFR-2）的内皮细胞恢复已在临床前模型中证明可逆转肺气肿，KDR表达与CT上肺气肿程度呈负相关，与FEV1和DLCO呈正相关。氧化应激驱动内皮细胞加速衰老，衰老细胞产生衰老相关分泌表型（SASP），释放ET-1、PAI-1、CCL2/3/6、CXCL2等促炎和促纤维化介质。COPD中中性粒细胞经内皮迁移（TEM）优先通过跨细胞途径，ICAM-1慢性上调促进TEM并与肺功能呈负相关。EndMT通过TGF-β信号、NF-κB激活和Wnt/β-catenin通路失调促进气道纤维化和血管重塑。肺血管生成呈双向失调：肺气肿区域VEGF信号减少导致内皮凋亡和肺泡毛细血管丢失，而支气管炎和哮喘气道则表现病理性新生血管形成。部分COPD患者构成独特的“肺血管表型”（PVP），以重度毛细血管前肺动脉高压（PH）、中度气流受限、极低DLCO为特征。COPD患者心力衰竭（HR 1.3–1.9）、缺血性心脏病（HR 1.4–2.4）、房颤（HR 1.56）和肺动脉高压（HR 1.54–1.7）风险显著升高，内皮功能障碍与FEV1下降强相关（r = ?0.68）。动态肺过度充气（DH）患者死亡风险比为2.12，严重急性加重风险比为3.67。
5. 上皮功能障碍：内皮的上游伙伴
气道上皮与血管内皮通过旁分泌信号、共享炎症介质和机械转导通路持续交互。COPD患者存在黏液纤毛清除失调（MUC5B和MUC5AC增加）、顶端连接复合体破坏（occludin、ZO-1、E-cadherin减少）和抗菌肽失调。急性加重期间，受损基底细胞经历持续上皮-间质转化（EMT），由TGF-β和Wnt/β-catenin驱动。上皮信号通过TSLP、IL-33等警报素溢出至血管系统，放大内皮炎症。肠-肺轴构成另一维度：COPD与肠道微生物组失调相关，Th17/Treg平衡改变，NLRP3炎症小体激活增加。机械转导——将机械刺激转化为生化信号——通过整合素、VEGFR2、VE-钙黏蛋白和piezo通道调节肺泡上皮与血管内皮间的相互作用。
6. 当前药物治疗策略
GOLD 2026治疗目标为减轻症状和降低风险。长效β2受体激动剂（LABAs）和长效毒蕈碱拮抗剂（LAMAs）仍是治疗基石。LAMAs通过IL-33和TSLP通路抑制ILC2依赖性嗜酸性气道炎症。GOLD 2026推荐：A组单一支气管扩张剂，B组LABA+LAMA，E组LABA+LAMA（若血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL考虑加用ICS）。吸入性皮质类固醇（ICS）使用由血嗜酸性粒细胞计数和急性加重史指导，住院史、≥2次中度急性加重、嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL或合并哮喘时强烈推荐加用；反复肺炎事件、嗜酸性粒细胞<100 cells/μL时则不鼓励使用。罗氟司特（PDE4抑制剂）通过cAMP通路减少气道炎症。恩塞芬特林（ensifentrine）是首创的吸入型双重PDE3/PDE4抑制剂，兼具支气管扩张和抗炎作用并增强黏液纤毛清除。长期阿奇霉素治疗减少急性加重频率，但需监测听力、QT间期和耐药风险。
7. 生物制剂：靶向2型炎症
部分COPD患者携带2型（T2）炎症内型，以血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL、FeNO≥25 ppb、IgE≥76 IU/mL为特征。度普利尤单抗（dupilumab，抗IL-4Rα）已获批用于T2炎症COPD，在BOREAS和NOTUS试验中显示中度至重度急性加重率降低约30%。美泊利珠单抗（mepolizumab，抗IL-5）在嗜酸性粒细胞≥150 cells/μL患者中显示获益。其他在研生物制剂包括lebrikizumab（抗IL-13）、贝那利珠单抗（benralizumab，抗IL-5Rα）、itepekimab（抗IL-33）和tezepelumab（抗TSLP）。
8. 内皮靶向治疗：现状与未来展望
目前尚无获批的内皮特异性COPD疗法。具有内皮调节特性的现有和研究性药物包括：抗氧化剂（维生素C、维生素E、α-硫辛酸）改善FMD；他汀类药物具有多效性抗炎和内皮保护作用；ICS减少支气管VEGF并改善FMD、保护肺内皮免受衰老；前列环素类似物（贝前列素、伊洛前列素）在体外减少内皮凋亡；VEGF/KDR恢复策略在临床前显示肺气肿逆转；mTOR抑制剂（雷帕霉素）和衰老细胞清除药物（达沙替尼+槲皮素）用于清除衰老内皮细胞；Rho激酶抑制剂（羟基法舒地尔）增加内皮NO释放。未来方向包括器官芯片模型和多器官轴模型。
9. 将血管维度整合入COPD管理
建议将血管评估纳入常规COPD评估：甲襞视频毛细血管镜（NVC）无创评估微血管结构和血流；FMD和脉搏波速度作为大血管内皮功能标志物；endocan、VEGF、内皮素-1、ICAM-1和EPCs作为循环生物标志物；右心导管检查是确认肺血管表型的金标准。
10. 结论
COPD远不止是气流受限疾病，而是内皮功能障碍、上皮修复障碍和血管重塑为核心机制的系统性炎症疾病。度普利尤单抗获批用于T2-high COPD和恩塞芬特林作为双机制药物代表有意义的治疗进展。然而，内皮本身仍是 largely 未被开发的治疗靶点。未来COPD管理需要将血管生物标志物和内皮功能检测整合入常规评估，实现超越FEV1和嗜酸性粒细胞计数的表型特异性治疗分配。
