基于色氨酸的重度抑郁症成像剂研究进展

《Biomolecules》：Tryptophan-Based Imaging Agents for Major Depressive Disorders

　　

重度抑郁症（MDD）是最常见的精神疾病之一，早期干预和治疗至关重要。遗憾的是，该疾病的复杂性使得及时干预充满挑战。清晰理解抑郁症的生化机制将有助于常见精神障碍的诊断、分层和治疗。一条引起关注的化学通路是犬尿氨酸（KYN）通路，它在人体中发挥多种复杂作用，包括调节免疫和炎症反应。失调的色氨酸代谢广泛参与神经精神疾病，包括抑郁症。在重度抑郁症患者中，一致发现色氨酸及其代谢物减少，以及KYN通路的神经保护性与神经毒性分支之间的失衡。基于色氨酸的放射性示踪剂在研究全身色氨酸耗竭相关的抑郁症及抗抑郁机制方面提供了宝贵信息。研究人员认为，理解外周与中枢KYN通路之间的关系，以及通过功能成像揭示抑郁症异质性症状背后的生物学机制，是增强潜在患者分层、开发针对亚型的有效诊断工具、指导个性化药物研发以及改进治疗策略的关键环节。本文综述了基于色氨酸的放射性药物在抑郁症研究中的应用，总结了关键发现，指出了广泛的共识、不一致之处及局限性，最后对色氨酸放射性药物在未来指导抑郁症诊断、靶向干预、疗效评估及药物开发方面的发展前景提出了展望。

论文主体内容总结

1. 引言

重度抑郁症（MDD）是最普遍的精神疾病之一。尽管血清素假说是MDD的主要理论之一，但该假说无法充分解释抑郁症复杂的病理生理学。新兴证据表明，另一条色氨酸代谢通路——犬尿氨酸（KYN）通路是抑郁症的关键因素。核分子成像是一种非侵入性的功能成像方式，能在细胞水平提供放射性标记成像剂在全身吸收、分布、代谢和排泄的实时信息。本综述聚焦于基于色氨酸的放射性药物在抑郁症研究中的应用，检索了1991年至2026年间PubMed数据库的相关文献，总结了关键发现、共识、不一致之处及局限性，并对未来发展进行了展望。

2. 色氨酸代谢与犬尿氨酸通路

色氨酸在人体中发挥复杂作用，包括炎症、代谢、免疫应答、神经调节以及神经递质产生和蛋白质合成。人体不能自身合成色氨酸，完全依赖饮食摄入。进入体内后，色氨酸主要通过两条途径分解：KYN通路和血清素通路。约90%的色氨酸经KYN通路代谢，由遍布全身的多种酶催化。在肝脏中，色氨酸通过色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）转化为KYN，而吲哚胺2,3-双加氧酶1和2（IDO1, IDO2）则具有更广泛的全身分布。色氨酸分解为KYN被认为是KYN通路的限速步骤。随后，部分KYN直接转化为犬尿喹啉酸（KYNA）或邻氨基苯甲酸，但大部分转化为3-羟基犬尿氨酸（3-HK），后者进一步分解为黄尿酸（XA）、3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA），最终转化为吡啶甲酸（PA）和喹啉酸（QA），QA最终被代谢为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）。约4%的色氨酸通过血清素通路转化为血清素和褪黑素。剩余的膳食色氨酸要么整合入蛋白质，要么通过肠道微生物群经由吲哚通路分解为吲哚及其衍生物。KYN通路与机体的免疫系统和炎症过程密切相关。在中枢神经系统中，推测的神经保护性代谢物（吡啶甲酸、KYNA）与神经毒性代谢物（QA、3-HK）之间的平衡是神经炎症反应的主要介质。

3. 情绪障碍中的KYN通路

色氨酸代谢通过血清素能和谷氨酸能系统、炎症、氧化应激以及下丘脑-垂体-肾上腺轴等多个关键介质的相互作用，参与了情绪障碍。然而，只有约40%的患者对选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）疗法有反应。越来越多的证据表明，KYN通路参与了抑郁症的病理生理学。接受干扰素-α促炎治疗的患者表现出增加的抑郁症状，这与KYN水平及KYN/色氨酸比值的升高相对应，表明色氨酸代谢向免疫激活介导的KYN通路发生了转变。下游KYN代谢物与抑郁状态相关，例如较低的KYNA/QA比值与较差的抑郁症状相关，而降低的KYNA水平被提议作为抑郁症的诊断生物标志物。值得注意的是，KYN通路在情绪障碍中的全部影响并非简单的5-HT/色氨酸耗竭，而是涉及免疫功能障碍、代谢失衡、神经传递紊乱、神经可塑性和外周炎症过程之间的级联相互作用。正电子发射断层扫描（PET）是一种灵敏且非侵入性的成像方式，用于分子水平的临床评估。PET已被用于研究MDD患者的功能变化，包括葡萄糖代谢、脑血流量和神经递质紊乱。利用[¹⁸F]FDG的PET成像显示，在缓解期MDD患者中，色氨酸耗竭导致丘脑、眶额皮层等区域的葡萄糖摄取增加，表明色氨酸耗竭可能作为MDD的表型标志物。

4. 用于抑郁症的基于色氨酸的成像剂

历史上，大多数用于研究MDD的PET放射性示踪剂并未聚焦于KYN通路，而是针对血清素受体、多巴胺受体等多种靶点。基于KYN的情绪障碍成像研究涉及的放射性示踪剂非常有限。主要工作集中在使用碳-14或碳-11标记的α-甲基-L-色氨酸（[¹⁴C]AMT或[¹¹C]AMT），它将KYN通路与5-HT合成联系起来。此外，放射性标记的5-羟基色氨酸（5-[¹¹C]HTP）也被用于评估血清素合成能力。多项动物实验利用[¹⁴C]AMT放射自显影研究了不同抑郁模型大鼠的5-HT合成率，探讨了不同药物（如西酞普兰、丁螺环酮、吲哚洛尔、地昔帕明）的影响。一项研究首次报道了IDO在神经炎症诱导的抑郁样行为中的作用，证明了色氨酸KYN通路的关键作用。在临床研究中，Agren等人发现MDD患者的5-[¹¹C]HTP摄取显著低于健康志愿者。Nishizawa等人利用[¹¹C]AMT PET发现男性大脑中血清素合成率比女性高52%。Rosa-Neto等人报告了当前发作的MDD患者中，女性患者双侧大脑的血清素合成能力显著下降。Sibon等人的研究表明急性重复经颅磁刺激（rTMS）可调节边缘系统的5-HT浓度。性别差异也是重要因素，女性在抑郁状态下显示出更高的5-HT合成。Leyton等人发现高致命性自杀未遂者前额叶皮层的[¹¹C]AMT捕获率显著低于对照组。Berney等人的研究表明，SSRI联合5-HT_1A拮抗剂吲哚洛尔可更快、更显著地提高前额叶皮层的5-HT合成。Bosnyák等人首次研究了脑肿瘤相关抑郁中脑代谢的作用，发现抑郁评分与丘脑的[¹¹C]AMT K值呈强正相关。Paul等人比较了MDD患者与健康对照的外周和脑脊液（CSF）色氨酸代谢物，发现MDD患者血浆中PA、KYNA/QA和PA/QA比值较低，而QA水平升高，且较低的KYNA/QA比值与海马和杏仁核体积减小正相关。John等人报告了原发性脑肿瘤患者中约25%存在抑郁症状，且抑郁评分与非肿瘤影响的额叶皮层和丘脑区域更高的[¹¹C]AMT摄取相关。

5. 讨论

尽管基于KYN的PET示踪剂在无创成像情绪障碍方面具有潜力，但该技术仍在发展中。[¹¹C]AMT和5-[¹¹C]HTP是抑郁症患者中研究最多的放射性示踪剂。基于¹¹C的示踪剂半衰期极短（20.3分钟），需要回旋加速器生产，这限制了其广泛应用。随着半衰期更长（110分钟）的¹⁸F-色氨酸示踪剂的发展，此类研究有了新的潜力。目前，关于KYN通路与MDD之间联系的研究既有限又时有矛盾。MDD传统上与血清素缺乏有关，但约三分之一的患者在四种治疗方案后仍未缓解，这可能归因于抑郁症的多重复杂心理和生物学因素。其中一个关键因素是失衡的KYN通路导致了大脑的结构和功能异常。一个复杂的问题是，KYN代谢物的不平衡在不同组织类型中并不一致，外周测量的代谢物不一定反映中枢神经系统中的水平。更有力的证据表明，是血清素通路和KYN通路及其下游代谢物之间的平衡转移导致了抑郁症。另一个挑战是如何区分大脑中真正的5-HT/色氨酸耗竭与通过大氨基酸转运系统的主动转运机制。遗传变异是解释成像结果和指导抗抑郁药开发的关键因素。目前开发的用于研究MDD的色氨酸成像剂的一个局限性是，最常研究的两种药物5-[¹¹C]HTP和[¹¹C]AMT均非特异性针对KYN通路。因此，除了基于色氨酸的核医学成像外，结合功能和结构成像模态（如MRI、弥散张量成像等）综合分析色氨酸代谢，将有助于阐明KYN通路紊乱与MDD患者脑部异常之间的关系。

6. 结论

抑郁症是一种复杂的精神疾病。失调的色氨酸代谢广泛参与其中，色氨酸及其神经保护性代谢物的减少以及KYN通路中神经保护与神经毒性分支间的失衡在MDD患者中一致被发现。基于色氨酸的放射性示踪剂为研究全身色氨酸耗竭相关的抑郁症及抗抑郁机制提供了宝贵信息。但需注意，通过血清素或KYN通路的色氨酸代谢失调既非抑郁的必要条件也非充分条件。理解外周与中枢KYN通路的关系以及通过多种成像模态揭示异质性症状背后的生物学机制，并大幅增加样本量以便按年龄、性别、用药和饮食状况、遗传和环境因素进行充分的统计分析，对于增强患者分层、开发亚型诊断工具、指导个性化药物开发和改善治疗策略至关重要。