自然语言处理视角下的食用动物氟喹诺酮类用药方案与耐药性文献计量研究

《Antibiotics》：Five-Year Trends in Antimicrobial Resistance and Carbapenem Resistance Among Klebsiella pneumoniae Isolates in Saudi Arabia

　　

背景/目的：氟喹诺酮类（fluoroquinolones）被世界卫生组织（World Health Organization, WHO）列为最高优先级的关键抗菌药物（critically important antimicrobials），其在食用动物中的使用是一个“One Health”关注问题。研究人员旨在绘制有关食用动物中氟喹诺酮类的已发表文献，并提取其中包含的给药方案和耐药性报告。
方法：研究人员筛选了Scopus数据库中77,583条记录（1981–2021年），并应用自然语言处理（natural language processing, NLP），将命名实体识别（named-entity recognition, NER）与基于规则的模式匹配相结合，对14,417篇涉及牛、猪、家禽、绵羊和山羊的摘要进行处理。提取结果与205条记录的盲法人工标注进行验证，并使用Mann–Kendall检验和Kruskal–Wallis检验评估时间趋势和物种间差异。
结果：提取的总体精确率（precision）为0.80，召回率（recall）为0.70，F₁-score为0.75。年度发表量稳步增加（Mann–Kendall τ = 0.98，p < 0.001），主要由美国、中国和印度机构的作者贡献。在来自370条记录的531个剂量中，家禽的中位报道剂量为10 mg/kg，牛、猪、绵羊和山羊为5 mg/kg（p < 0.001）；67%的剂量来自药代动力学（pharmacokinetic）或残留（residue）研究。报告氟喹诺酮耐药性的记录比例从1990年代的13%上升到2000年后的约20%，此后保持稳定，最常见的是环丙沙星（ciprofloxacin）与大肠杆菌（Escherichia coli）、弯曲杆菌（Campylobacter）和沙门氏菌（Salmonella）。
结论：自然语言处理可以大规模绘制兽医学文献中的剂量和耐药性信息。这些输出描述的是研究活动和已报道的方案，而非氟喹诺酮消耗量或耐药性流行率，最好与国家级销售和监测数据一同解读。

抗菌药物引入人类和兽医领域是20世纪最重要的医学进步之一。在食用动物养殖中，抗菌药物被用于治疗、控制和预防疾病，历史上还被用作促生长剂。氟喹诺酮类是一类合成广谱抗菌药物，对革兰氏阳性和阴性菌均有良好活性，自1980年代后期以恩诺沙星（enrofloxacin）为起点进入兽医领域后，已在多国获批用于多种食用动物。由于对人类医学至关重要，世界卫生组织（WHO）将氟喹诺酮类药物列为最高优先级的关键抗菌药物；世界动物卫生组织亦将其列为应避免在无临床症状时预防性使用或作为非必要一线用药的兽用关键抗菌药物。尽管氟喹诺酮类耐药菌可通过食物链、水源、土壤及粪污传播，但截至该研究开展前，尚无研究对食用动物中该类药物的已发表文献进行定量图谱绘制，也缺乏对文献中剂量方案的大规模提取。已有的相关工作多为文献计量或针对特定病原的系统综述，未覆盖给药方案、目的、途径等关键参数。为填补这一空白，研究人员对1981—2021年间Scopus数据库收录的食用动物氟喹诺酮类文献进行了自然语言处理（NLP）分析，目标是：描述研究产出的时间和地域分布；提取各物种的给药方案并按研究类型分层；刻画重要公共卫生相关细菌中氟喹诺酮耐药性的报告频率。所有输出均被解读为文献中呈现的模式，而非抗菌药物实际消耗量或耐药流行率。

研究人员从Scopus检索获得77,583条记录，经去重、剔除无摘要及1981年前文献，并按物种筛选后，最终纳入14,417篇摘要。方法上，研究人员采用两种预训练的ScispaCy命名实体识别（NER）模型（BC5CDR与BioNLP13CG）及Med7临床NER模型，识别药物、剂量、给药途径、频率、持续时间、物种和细菌等实体，同时结合基于规则的模式匹配识别耐药相关语句和研究目的。提取管道以205条盲法人工标注记录为参照验证性能，并使用Mann–Kendall检验、Sen斜率、Kruskal–Wallis检验及Dunn事后检验进行统计推断。语料来源为Scopus数据库，无独立临床样本队列。

研究结果按原文小节概括如下：

2.1 语料库与记录选择。经多步筛选，最终语料库包含14,417条记录，其中监测/流行率研究5112条，疗效/临床研究2376条，药代动力学/残留研究2179条，综述1033条，体外研究640条，其他类型3077条。

2.2 提取管道性能。在205条人工标注记录中，提取管道对全部字段的微平均精确率为0.80、召回率为0.70、F₁-score为0.75。物种和氟喹诺酮名称的识别性能较高，F₁-score分别为0.95和0.96；剂量和给药途径的提取性能中等；给药频率和持续时间的精确率很高（1.00）但召回率较低（0.17和0.16），因为仅当与剂量同句出现时才被捕获。

2.3 按年份、国家和期刊的研究产出。年发表量从1981年的3篇增至2020年的1561篇，Mann–Kendall趋势检验显著（τ = 0.98，p < 0.001）。作者隶属机构贡献最多的国家依次为美国（2610条）、中国（2438条）和印度（999条）。刊载量最高的期刊为Veterinary Microbiology、Frontiers in Microbiology、Foodborne Pathogens and Disease、PLoS ONE和Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics。

2.4 报告的目的和给药途径。983条记录明确报告了使用目的，其中治疗占90%（887条），治疗与预防/群体化治疗（metaphylaxis）结合占47条，单独预防或群体化治疗占44条；仅8条提及促生长，人工复核后仅5条确认为氟喹诺酮促生长使用。给药途径方面，静脉注射（n = 180）在提取到的剂量中最常出现，但87%的静脉剂量来自药代动力学/残留研究，反映的是实验设计而非生产实践。

2.5 报告的给药方案。恩诺沙星是最常报告剂量的氟喹诺酮类药物（194/531），其次是马波沙星（marbofloxacin，89）、达诺沙星（danofloxacin，50）和环丙沙星（ciprofloxacin，40）。家禽中恩诺沙星最常报道的剂量为10 mg/kg。

2.6 按物种报告的剂量和持续时间。物种间剂量差异显著（Kruskal–Wallis H = 67.2，df = 4，p < 0.001），家禽中位剂量为10 mg/kg，牛、猪、绵羊和山羊中位剂量均为5 mg/kg。药代动力学和残留研究贡献了67%的剂量（357/531），疗效/临床研究占24%；即使仅分析疗效/临床研究，家禽与其他物种的差异仍存在。持续时间数据仅69条，中位数为5天（牛、猪、家禽）、4天（山羊）和15天（绵羊），因样本量小且多来自实验设计，不宜解释为临床方案差异。

2.7 动物源性产品中的残留。鸡的可食组织（肌肉、心脏、肝脏、肾脏）和鸡蛋中报告了环丙沙星、恩诺沙星和左氧氟沙星（levofloxacin）残留，牛可食组织中报告了高浓度恩诺沙星。根据欧盟法规，恩诺沙星的标志残留物是恩诺沙星与其代谢物环丙沙星之和，因此鸡肉中检出环丙沙星可能源于恩诺沙星代谢，而非实际使用环丙沙星。

2.8 氟喹诺酮耐药性报告。14,417条记录中有2847条（19.7%）至少包含一句报告氟喹诺酮耐药的内容，1011条（7.0%）报告敏感性或无耐药。报告耐药的记录比例从1990年代的13.2%升至2000年代的19.8%，此后基本稳定（2010年代20.3%，2020年19.3%）。耐药组合最常见为环丙沙星与大肠杆菌（162条）、弯曲杆菌（140条）和沙门氏菌（134条）。但耐药报告增加并不必然表示耐药率上升，也可能反映研究兴趣增加、定向采样或检测标准变化。

讨论部分指出，本研究的核心方法学贡献在于实现了大规模、可验证的剂量方案和耐药报告自动提取，而既往文献计量或综述均未做到。发文数量并不等同于抗菌药物用量，例如美国发文量最多，但其2021年食用动物用抗菌药物销量中氟喹诺酮类占比不足1%；国家归属按作者单位计算，可能不同于数据采集地；发表年份滞后于采样年份；提取仅基于标题和摘要，且对否定、模糊和多实体语句存在误差；验证样本由单一标注者完成，未评估标注者间一致性；Scopus导出于2021年，因此未覆盖最新文献。此外，未有研究立场分类，即未区分结论支持还是反对氟喹诺酮使用，是未来工作方向。

研究结论翻译如下：本研究利用自然语言处理绘制了四十年间食用动物中氟喹诺酮类药物的已发表文献。筛选后，77,583条检索记录中有14,417条涉及食用动物。研究产出稳步增加，且集中在少数国家，以美国、中国和印度为首。报道剂量在家禽中高于其他物种，且大多来自药代动力学和残留研究，因此反映的是实验设计而非临床实践。约有五分之一的记录报告了氟喹诺酮耐药性，自2000年代以来这一比例保持稳定，最常见的耐药组合为环丙沙星与大肠杆菌、弯曲杆菌和沙门氏菌。这些发现描述的是文献中的模式，不应解读为氟喹诺酮消耗量或耐药流行率。将自然语言处理提取的文献数据与国家级抗菌药物销售和耐药监测数据（如欧洲兽用抗菌药物消费监测系统ESVAC、美国国家抗菌药物耐药监测系统NARMS和丹麦综合抗菌药物耐药监测与研究项目DANMAP）相结合是下一步的合理方向。