基于氧杂螺环双酚骨架的新型手性磷酸的合成与应用

《Molecules》：Synthesis and Application of New Chiral Phosphoric Acids Based on oxa-Spirocyclic Diphenol

　　

手性磷酸是一类高度通用的布朗斯特酸催化剂，已被应用于多种挑战性的有机转化反应中。然而，先前报道的手性磷酸种类仍然有限。本研究通过八步反应，从O-SPINOL骨架出发，合成了带有不同取代基的新型手性磷酸（27个实例）。将该新型手性磷酸应用于含大位阻取代基的吲哚的亲电胺化反应中，并展现出高催化效率。初步对比实验表明，在大多数实例中，源自O-SPINOL的手性磷酸在对映选择性方面表现出优于源自SPINOL的手性磷酸的催化性能。这类新型手性磷酸补充并丰富了现有手性磷酸催化剂库。

论文解读文章

研究背景与科学问题

手性磷酸作为一类重要的有机小分子催化剂，在不对称催化领域发挥着关键作用，能够高效促进多种重要有机转化反应。然而，目前已报道的手性磷酸骨架种类相对有限，主要包括基于BINOL、H₈-BINOL、SPINOL、TADDOL和SPHENOL等少数几种骨架的衍生物。这种结构多样性的不足限制了手性磷酸在不同不对称反应中的应用范围和催化性能的进一步优化。因此，开发基于新型骨架的手性磷酸具有重要的科学意义，不仅可以丰富现有的手性磷酸库，还能拓展其应用范围，推动相关领域的发展。

氧杂螺环骨架因其独特的结构特性已在不对称催化中得到广泛应用。与传统的SPINOL骨架相比，O-SPINOL骨架由于C-O键比C-C键更短，具有更大的平面刚性和更大的二面角，这可能导致基于该骨架的催化剂展现出与SPINOL衍生物不同的催化性能。基于此，研究人员设计并合成了基于O-SPINOL骨架的新型手性磷酸，旨在补充和丰富现有的SPINOL骨架手性磷酸体系。

主要技术方法

研究人员采用了一条简洁高效的八步合成路线制备目标手性磷酸。关键技术包括：以市售的5-甲氧基-2-甲基苯酚和外消旋2-(氯甲基)环氧乙烷为起始原料，经氢氧化钾作用下定量获得仲醇；利用戴斯-马丁氧化剂高效氧化得到酮中间体；在三溴化铁催化下构建氧杂螺环化合物；采用三溴化硼进行脱甲基化反应获得氧杂螺环双酚；通过制备型高效液相色谱对外消旋体进行拆分，获得两种对映体（对映体过量均大于99%）；经溴代反应后，通过钯/膦配体催化的Suzuki偶联引入系列芳基取代基；最后在三氯氧磷作用下成环并水解得到目标手性磷酸。共合成了27种带有不同取代基的手性磷酸，并通过单晶X射线衍射确认了绝对构型。

研究结果

2.1 O-SPINOL衍生手性磷酸(S)-9的合成

研究人员以5-甲氧基-2-甲基苯酚1和外消旋2-(氯甲基)环氧乙烷2为起始原料，经过八步反应成功制备了一系列带有不同取代基的手性磷酸(S)-9。关键步骤包括：氢氧化钾作用下定量获得仲醇3；戴斯-马丁氧化高产率得到酮4；三溴化铁催化构建氧杂螺环化合物5；三溴化硼脱甲基获得氧杂螺环双酚6；通过制备型高效液相色谱拆分获得对映体纯度大于99%的两种对映体；溴代反应获得(S)-7（绝对构型经单晶X射线衍射确认）；通过Suzuki偶联引入芳基取代基得到(S)-8；最后在三氯氧磷和碱性条件下成环并水解得到目标手性磷酸(S)-9。所有产物均通过¹H NMR、¹³C NMR和高分辨质谱进行了表征。

2.2 O-SPINOL衍生手性磷酸(S)-9在吲哚亲电C₃-胺化反应中的应用——反应条件优化

研究人员将上述手性磷酸应用于含有大位阻取代基的吲哚与醌二亚胺(QDI)的亲电胺化反应中，以评估其催化活性。以QDI 10和2-(叔丁基)-4-甲基-1H-吲哚11-1为模板底物，在二氯甲烷(DCM)中室温反应，筛选了多种手性磷酸催化剂。结果表明，(S)-9-22给出最佳的对映选择性和化学产率（84% ee，96%产率）。溶剂筛选发现DCM最为合适。进一步的浓度、催化剂用量和温度优化确定了最优条件：0.2 mol% (S)-9-22，DCM为溶剂，-20 °C反应12小时，产物12-1以98%产率和97% ee获得。

2.3 底物适用范围

在优化条件下，研究人员考察了多种吲哚衍生物的底物适用范围。所有测试的吲哚11均能与10顺利反应，以高产率（92-98%）和优异的对映选择性（91-98% ee）专一地生成目标N-磺酰基-3-芳氨基吲哚12。在产率和对映选择性方面，(S)-9-22展现出的催化性能与文献报道的催化剂相当。放大合成实验（制备12-10）获得了0.58克产品，产率99%，ee值98%，表明该催化体系具有良好的实用性。

2.4 SPINOL衍生手性磷酸(S)-9-22'在吲哚亲电C₃-胺化反应中的应用——催化性能比较

为了进一步阐明O-SPINOL骨架的潜在优势，研究人员在相同优化条件下，将SPINOL衍生的手性磷酸(S)-9-22'用于催化该反应。结果表明，在大多数实例中，源于O-SPINOL的手性磷酸(S)-9-22在对映选择性方面表现出更好的催化性能。研究人员认为，这种改进的催化效果可能归因于O-SPINOL骨架更大的平面刚性和更大的二面角。

结论与展望

总之，研究人员成功合成了一类基于O-SPINOL骨架的新型手性磷酸。该合成路线简洁且操作高效。研究人员初步将这些手性磷酸应用于轴手性N-磺酰基-3-芳氨基吲哚的不对称构建中，它们展现出卓越的催化活性。这类新型手性磷酸丰富并补充了现有的手性磷酸催化剂库。研究人员的后续工作将致力于探索上述手性磷酸在不对称合成和药物化学中的应用。