《Cancers》：Precision Perioperative Treatment for Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: Current Status and Perspectives
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可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式正持续向精准围术期策略演进。尽管进行根治性手术，疾病复发仍然常见。辅助酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已大幅改善无病生存期（DFS），并在特定人群中改善总生存期（OS），尤其对于携带EGFR敏感突变或ALK重排的患者。针对
可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式正持续向精准围术期策略演进。尽管进行根治性手术，疾病复发仍然常见。辅助酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已大幅改善无病生存期（DFS），并在特定人群中改善总生存期（OS），尤其对于携带EGFR敏感突变或ALK重排的患者。针对其他可操作基因组改变（AGAs）（包括RET融合）的靶向治疗仍处于研究阶段。因此，在开始治疗前获得充分的组织并进行全面的分子检测对于优化治疗选择至关重要。对于无EGFR敏感突变或ALK重排的患者，新辅助或围术期PD-(L)1阻断联合含铂化疗已成为符合条件的可切除Ⅱ–Ⅲ期NSCLC患者的标准治疗，可改善病理缓解、无事件生存（EFS），并在部分试验中改善总生存（OS）。新辅助治疗后由多学科团队重新评估可切除性对于临界可切除疾病尤为重要。随后被认为不可切除的患者需要个体化管理，可能包括根治性放化疗后巩固免疫治疗。尽管跨试验比较提示新辅助化学免疫治疗优于仅辅助免疫治疗，但仍缺乏直接随机比较。对于特定患者，新辅助化学免疫治疗后术后免疫治疗的增量获益仍不确定。未来的优先方向包括优化治疗顺序、提高病理完全缓解（pCR）率、完善影像学与分子反应评估、探究耐药机制，并将基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的微小残留病（MRD）检测纳入个体化术后治疗。在卓越应答者中能否安全省略手术也值得前瞻性研究。总之，这些进展支持采用生物标志物驱动、反应适应的策略来管理可切除NSCLC的精准围术期治疗。
1. 引言
可切除非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌病例的85%，但仅20%–25%患者初诊时为可切除疾病。即使接受根治性手术，复发仍常见，5年无复发生存率因分期差异明显（约33%–87%）。近年来，戒烟、筛查和肺结节监测的推广使诊断分期趋向早期，Ⅰ期肺癌比例增加。围术期化疗仅有适度的总生存（OS）获益，病理完全缓解（pCR）和主要病理缓解（MPR）已被列为新辅助试验的重要中间终点。当前治疗模式已扩展至免疫检查点抑制剂（ICIs）和基因型指导的靶向治疗，围术期系统治疗进入生物标志物定义的阶段。
2. 无AGAs的NSCLC的围术期PD-(L)1抑制剂
2.1 纳武利尤单抗（Nivolumab）
CheckMate-816试验首次证实新辅助纳武利尤单抗联合含铂化疗可显著提高pCR（24.0% vs. 2.2%），且5年EFS和OS均显著改善。NADIM II在可切除Ⅲ期患者中同样显示pCR和生存获益，但辅助成分的贡献难以独立评估。CheckMate-77T将纳武利尤单抗延伸至围术期，在ⅡA–ⅢB期患者中改善EFS（中位46.6 vs. 16.9个月），OS尚未成熟。总体而言，nivolumab为基础的化免联合已成为无AGAs可切除NSCLC的标准策略之一，但辅助免疫治疗的增量价值仍需更大样本验证。
2.2 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）
KEYNOTE-091评估完全切除后辅助帕博利珠单抗，总体人群中DFS改善（中位53.8 vs. 43.0个月），但PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%亚组未达预设终点，OS数据未成熟。KEYNOTE-671采用围术期帕博利珠单抗联合化疗，pCR提高至18.1%（vs. 4.0%），5年EFS和OS均显著获益；该试验未排除EGFR/ALK突变患者，但亚组样本小，结论有限。
2.3 阿替利珠单抗（Atezolizumab）
IMpower010确立了辅助阿替利珠单抗在完全切除后Ⅱ–ⅢA期且PD-L1≥1%患者中的DFS获益，OS获益在高PD-L1表达者中更明显。LCMC3等新辅助研究提供单药活性的早期证据。IMpower030围术期阿替利珠单抗未达主要终点EFS（HR 0.77，p=0.07），尽管pCR和MPR显著改善，应视为统计学阴性试验，但不应否定该类治疗的整体价值。
2.4 度伐利尤单抗（Durvalumab）
PACIFIC试验奠定了度伐利尤单抗在不可切除Ⅲ期放化疗后巩固治疗的地位。SAKK 16/14和AEGEAN研究扩展至可切除疾病；AEGEAN显示围术期度伐利尤单抗使pCR从4.3%提高至17.2%，EFS显著改善，并已获FDA批准用于无EGFR 19号外显子缺失/21号L858R突变及ALK重排的可切除NSCLC。
2.5 特瑞普利单抗（Toripalimab）
NEOTORCH试验针对可切除Ⅱ–ⅢB期NSCLC，围术期特瑞普利单抗联合化疗显著改善EFS（HR 0.40），pCR达24.8%，MPR为48.5%，但OS未达统计学显著，且入组人群以男性鳞癌为主，泛化需谨慎。
2.6 派安普利单抗（Penpulimab）
ALTER-L043是随机Ⅱ期试验，探索PD-1抑制剂联合抗血管生成药安罗替尼的围术期方案；三联方案MPR最高（76.0%），但差异未达统计学意义，需更大研究证实。
3. 有AGAs的NSCLC的围术期靶向治疗
3.1 辅助靶向治疗
ADAURA显示辅助奥希替尼3年用于ⅠB–ⅢA期EGFR经典突变（19号外显子缺失或L858R）NSCLC，DFS显著获益（Ⅱ–ⅢA期HR 0.23），并最终转化为OS获益（5年OS 85% vs. 73%）。ALINA直接比较阿来替尼与化疗，辅助阿来替尼2年显著降低复发或死亡风险76%，并减少中枢神经系统复发。ELEVATE评估恩沙替尼辅助治疗，在化疗后使用仍使24个月DFS率明显提高（86.4% vs. 53.5%）。LIBRETTO-432证明塞普替尼辅助治疗RET融合阳性NSCLC可显著改善EFS（Ⅱ–ⅢA期HR 0.17），但OS数据不成熟。总体而言，EGFR和ALK辅助靶向治疗已成为标准，RET融合也显出潜力。
3.2 新辅助与围术期靶向治疗
NeoADAURA是目前EGFR突变NSCLC新辅助靶向治疗的最强证据：新辅助奥希替尼联合化疗或单药均明显提高MPR（26%和25% vs. 化疗2%），且未增加手术难度，但EFS尚不成熟。NAUTIKA1研究初步显示新辅助阿来替尼在ALK阳性NSCLC中MPR达55.8%，KRAS G12C抑制剂divarasib在新辅助治疗中也获得MPR 42%；这些均属研究性，仍需随机对照研究验证生存获益。
4. 临床应用
4.1 纵隔分期与分期迁移
纵隔分期已向微创内镜技术如超声支气管镜引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）发展，常规纵隔镜使用减少。第九版TNM分期已生效，N2细分为N2a/N2b，并调整部分TNM组合；在解读既往试验时应考虑分期版本差异。
4.2 Ⅰ期NSCLC中新辅助、围术期和辅助免疫治疗的证据有限
多数关键化免联合试验以Ⅱ–Ⅲ期为主体，ⅠB期患者占比低；按第八版分期，Ⅰ期证据尤其缺乏。辅助免疫治疗如KEYNOTE-091和IMpower010虽然纳入ⅠB（≥4cm）患者，但亚组样本有限。Ⅰ期可切除NSCLC仍推荐直接手术，术后根据病理决定辅助治疗。
4.3 手术决策与手术结果
手术决策需多学科评估解剖可切除性、心肺功能和R0切除可能性。新辅助治疗后应重新分期评估，MDT-BRIDGE试验显示多学科指导的策略能使多数患者接受根治性局部治疗。化疗免疫治疗后的手术总体安全，微创手术可行，但需警惕延迟或并发症。
4.4 可切除NSCLC的生物标志物检测
充分组织获取和全面分子检测（包括EGFR、ALK、PD-L1等）在治疗前至关重要。2026年NCCN、ESMO、IASLC推荐对可切除疾病进行DNA/RNA综合基因组分析及PD-L1免疫组化，以指导靶向或免疫治疗选择。
4.5 新辅助对比辅助ICIs
目前没有直接随机比较；跨试验显示新辅助/围术期化免联合的EFS改善更一致，且CheckMate-816和KEYNOTE-671已有OS获益，而辅助ICIs主要改善DFS。正在进行的试验将评估新辅助后pCR患者的辅助治疗必要性。
4.6 新辅助对比围术期ICIs
围术期策略在新辅助基础上增加术后免疫巩固，但其增量获益不确定。相关随机试验（如SWOG S2414、ADOPT-lung）正在进行，可能帮助制定反应适应型术后治疗策略。
4.7 选择新辅助治疗的ICI
纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和度伐利尤单抗已获FDA批准用于围术期或新辅助治疗；阿替利珠单抗未达到预设终点，特瑞普利单抗数据尚在报告中。不同ICI方案缺乏头对头比较，选择需考虑毒性谱、疗程、费用和患者特征。
5. 转化研究及未满足需求
5.1 组织生物标志物
PD-L1表达与免疫治疗获益存在一定关联，但不足以单独筛选患者；dMMR、MSI-H和高TMB在可切除NSCLC中的预测价值有限，CheckMate-816中TMB并未预测获益。
5.2 耐药机制
新辅助化免联合后残留病灶的耐药机制尚待阐明。多重免疫组化、单细胞测序、空间转录组等技术可揭示肿瘤微环境中的免疫细胞组成和空间结构，有助于开发克服耐药的策略。
5.3 基于血液的生物标志物：循环肿瘤DNA的作用
ctDNA清除与新辅助治疗反应和生存相关，术后ctDNA定义的分子残留病（MRD）可预测复发风险。目前ctDNA指导治疗仍未成为标准，需前瞻性试验标准化检测方法和阈值。
5.4 提高新辅助治疗pCR的策略
双免疫检查点阻断（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）在CheckMate-816探索队列中提高pCR和MPR，但EFS/OS差异未达统计学意义。抗体药物偶联物、治疗性疫苗和放疗等策略正在研究中。
5.5 鳞状细胞组织学
鳞癌患者同样可从围术期免疫治疗中获益，尽管部分试验亚组分析显示缩小或获益差异，但排外鳞癌并不合适。
6. 结论与未来方向
可切除非小细胞肺癌的治疗已进入精准围术期模式。对于有可操作基因组改变的患者，辅助靶向治疗显著降低复发风险，奥希替尼已证实OS获益；无驱动基因的患者推荐新辅助或围术期PD-(L)1抑制剂联合含铂化疗。未来应基于病理缓解和ctDNA-MRD制定反应适应型治疗策略，优化治疗顺序，评估术后治疗增量价值，并探索在卓越应答者中可否安全省略手术。多学科协作和成本-效果评估是实现个体化围术期管理的关键。
