《Cancers》：The Association Between Asthma and Pancreatic Cancer: A Systematic Review
编辑推荐：
背景：胰腺癌是一种侵袭性恶性肿瘤，其临床表现常较隐匿且诊断延迟。了解危险因素对于防控该疾病至关重要。免疫相关疾病及其对胰腺癌发生的影响日益受到关注。已有研究探讨哮喘与胰腺癌之间的关系，但结果不一致，部分研究报告保护性关联，另一些研究则未发现差异。鉴于这些不一致
背景：胰腺癌是一种侵袭性恶性肿瘤，其临床表现常较隐匿且诊断延迟。了解危险因素对于防控该疾病至关重要。免疫相关疾病及其对胰腺癌发生的影响日益受到关注。已有研究探讨哮喘与胰腺癌之间的关系，但结果不一致，部分研究报告保护性关联，另一些研究则未发现差异。鉴于这些不一致发现，研究人员对现有文献开展了系统评价，以阐明哮喘与胰腺癌之间的关联。方法：研究人员检索了PubMed、Scopus和Embase数据库中1978年至2025年12月发表、探讨哮喘与胰腺癌关联的研究，检索日期为2026年2月2日。纳入标准为评估哮喘与胰腺癌关联的英语比较性研究，包括病例对照研究和队列研究。合格结局为胰腺癌发病率或胰腺癌死亡率。未同时评估哮喘和胰腺癌的研究被排除。研究按设计分类，使用纽卡斯尔–渥太华量表（NOS）评估偏倚和质量，并以叙述性综述形式呈现。本综述按照系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）报告指南进行报告。结果：共纳入27项研究，包括14项病例对照研究和13项队列研究。总体而言，现有文献显示哮喘与胰腺癌关联的研究结果不一致。部分研究提示潜在反向关系，另一些研究报告无效关联甚至正相关。结论：当前关于哮喘与胰腺癌关联的证据仍不一致。研究间差异可能反映研究设计不同、哮喘判定方式差异以及对既定混杂因素调整不一致。未来需开展采用客观哮喘诊断和充分混杂因素控制的研究以阐明该关联。
1. Introduction
胰腺癌（PC）为全球疾病负担持续上升的恶性肿瘤，2022年约造成467,000例死亡，居癌症相关死亡第六位，总体5年生存率仅13%，且预计2040年患病率较2019年增加约12.3%。其危险因素包括烟草使用、肥胖、慢性胰腺炎、糖尿病 mellitus，以及BRCA、ATM、CDKN2A等遗传易感基因和Lynch综合征、Peutz–Jeghers综合征等遗传性癌症综合征。除上述因素外，免疫介导疾病尤其是哮喘、特应性疾病及过敏性疾病作为胰腺癌风险潜在修饰因素受到关注。哮喘为慢性免疫介导的气道阻塞性疾病，以支气管高反应性和支气管痉挛为特征，临床表现为反复喘息、咳嗽和呼吸困难，其发病机制由2型辅助性T细胞（Th2）免疫反应及免疫球蛋白E（IgE）、白细胞介素-4（IL-4）和IL-4受体α（IL-4Rα）等免疫组分驱动。既往流行病学研究提示哮喘与胰腺癌可能存在关联，但结果不一致，故研究人员开展符合PRISMA的系统评价，以阐明哮喘与胰腺癌发病率和死亡率的关联，并使用纽卡斯尔–渥太华量表（NOS）评估偏倚和质量，以叙述性综述呈现。
2. Methods
2.1. Selection Process
本综述依照PRISMA指南实施，研究方案未注册。研究人员检索1978年至2025年12月发表于PubMed、Scopus和Embase的研究，检索词包括“Asthma”“Atopic diseases”“Allergy”“Atopy”“Cancer”“Pancreatic neoplasm”“Malignancy”“Pancreatic adenocarcinoma”等组合，检索日期为2026年2月2日。由一名评审者依据预设纳入标准筛选题目和摘要，符合条件文献的全文由两名作者独立评估；使用Covidence系统评价软件管理筛选和选择过程。
2.2. Eligibility Criteria
纳入标准为英语发表的定量比较研究，包括病例对照研究和队列研究。既往发表的荟萃分析和汇总分析被单独讨论，但不计入纳入研究，以避免同一数据集重复纳入。哮喘须在特应性疾病定义中明确涉及，可独立评估或作为更广泛特应性诊断的一部分。合格结局为胰腺癌发病率或胰腺癌死亡率。未同时评估胰腺癌和哮喘的研究被排除。
2.3. Data Extraction
两名作者独立评估所有合格研究全文，并将研究设计、人群、病例和对照数量、效应估计及混杂因素调整情况提取至共享文件。两名作者间分歧通过讨论解决，所报告数据反映双方共识。
2.4. Risk of Bias Assessment
研究质量采用NOS评估。两名作者独立评估，分歧通过讨论解决。NOS评分7–9星为高质量，4–6星为中等质量，0–3星为低质量。
2.5. Data Synthesis
结局分为胰腺癌发病率或胰腺癌死亡率，并分别呈现。研究按哮喘评估方式分类：专门评估哮喘者为Category A，将哮喘作为更广泛特应性表型一部分评估者为Category B。根据校正效应估计的置信区间（CI）是否完全低于1.0、包含1.0或完全高于1.0，将关联分别归类为反向、无效或正向。由于研究在哮喘判定、研究设计、结局定义、效应指标和混杂因素调整方面异质性明显，未进行荟萃分析，而采用叙述性综合。
3. Results
3.1. Study Selection
共识别3086项研究，去除179项重复后筛选2907项，评估66篇全文。其中3项荟萃分析和1项汇总分析被单独讨论；最终纳入27项原始研究，包括14项病例对照研究和13项队列研究。另检索评估潜在机制的研究，以阐明哮喘与胰腺癌可能共享的免疫和致病通路。
3.2. Risk of Bias
根据NOS，8项研究为高质量（7–9星），16项为中等质量（4–6星），3项为低质量（0–3星）。
3.3. Case–Control Studies
14项病例对照研究探讨哮喘与胰腺癌发病率关联，其中11项专门评估哮喘（Category A），3项将哮喘作为更广泛特应性表型评估（Category B）。He等（2025）基于UK Biobank的嵌套病例对照研究将544例胰腺导管腺癌（PDAC）患者按1:4与2176名对照匹配，PDAC组哮喘比例为0.9%，对照组为2.8%，对应PDAC风险降低68%（OR 0.32, 95% CI 0.13–0.79）；西班牙独立人群688例胰腺癌和558名对照中，哮喘亦与胰腺癌风险显著降低相关（OR 0.64, 95% CI 0.43–0.92）。Gómez-Rubio等（2017; Annals of Oncology）在PanGenEU联盟中比较1705例PDAC患者与1084名对照，识别出包括哮喘、鼻过敏和皮肤过敏的特应性多病模式，特应性疾病数量与PDAC风险降低强相关（OR 0.45, 95% CI 0.36–0.55）。Gómez-Rubio等（2017; Gut）基于PanGenEU数据库比较1297例PDAC患者与1024名匹配对照，哮喘在PDAC病例中占6.8%，对照中占10.7%（OR 0.64, 95% CI 0.47–0.88）；哮喘病程>17年者关联更强（OR 0.39），哮喘严重度评分≥2者PDAC风险较评分0者低51%。其他早期病例对照研究亦报告反向关联，但哮喘诊断多依赖自报问卷和访谈，缺乏严重度或治疗信息。另有研究未发现关联。D’Arcy等（2019）使用国际疾病分类第九版（ICD-9）定义哮喘，纳入1,744,575例癌症病例和100,000名对照，并排除慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者；哮喘亚组分析包含43,232例胰腺癌病例，主要分析未显示哮喘与胰腺癌关联（aOR 0.94, 95% CI 0.88–1.01），但要求至少一次哮喘药物索赔的亚组中观察到轻度反向关联（aOR 0.80, 95% CI 0.69–0.92）。Cotterchio等（2014）比较345例胰腺癌病例与1285名人群对照，将哮喘分为过敏性和非过敏性亚型，均未显示对PDAC风险的保护性关联。
3.4. Cohort Studies
队列研究提供更清晰的时间信息，较病例对照研究不易受回忆偏倚影响。13项队列研究中，10项评估胰腺癌发病率，3项评估胰腺癌死亡率。
3.4.1. Asthma and Pancreatic Cancer Incidence
Huang等（2018）在多民族队列中评估特应性过敏性疾病（AACs）与胰腺癌风险，纳入187,226名来自五个主要族裔的参与者，平均随访16.2年；自报至少一种特应性过敏性疾病者归为AACs。AACs与胰腺癌风险无统计学显著关联（RR 1.00, 95% CI 0.88–1.12）；随访前5年呈边缘性反向关联（RR 0.76, 95% CI 0.56–1.04），70岁及以上者中AACs与胰腺癌风险显著降低相关（RR 0.74, 95% CI 0.56–0.98）。McWhorter等（1988）报告过敏性疾病与胰腺癌无关联（ROR 1.69, 95% CI 0.49–5.83），哮喘占队列5.7%，与总体癌症风险无关（ROR 1.02, 95% CI 0.63–1.65）。Guo等（2023）基于电子健康记录比较90,021名有哮喘诊断的成人与270,063名无哮喘成人，回归分析未显示哮喘或吸入性糖皮质激素使用与胰腺癌风险显著关联。Choi等（2023）基于韩国国民健康保险服务数据评估9,892,633人，哮喘与胰腺癌风险总体无显著关联（HR 0.98, 95% CI 0.93–1.04），但性别分层分析显示过敏性男性中呈轻度保护性关联（HR 0.96, 95% CI 0.93–0.99）。Eriksson等（2005）对13,811名参与者进行多种吸入性过敏原皮肤点刺试验，其中2482例为特应性哮喘、1955例为非特应性哮喘；但队列较年轻且胰腺癌发病率极低，未能检测到特应性或过敏症状与胰腺癌风险的显著关联。Vesterinen等（1993）评估近78,000例哮喘患者，未报告支气管哮喘与胰腺癌的统计学显著关系。少数研究报告正相关。Woo等（2021）分析75,307名倾向评分匹配参与者，新诊断哮喘与胰腺癌风险显著增加相关（HR 1.93, 95% CI 1.16–3.2），但平均年龄较轻、随访较短限制解释。Liu等（2015）将哮喘队列分为过敏性哮喘、非过敏性哮喘、未特指哮喘和哮喘持续状态，总体哮喘人群胰腺癌标准化发病比（SIR）为1.35（95% CI 1.19–1.52），未特指哮喘亚组最高（SIR 1.37, 95% CI 1.17–1.60），但未排除COPD或其他阻塞性肺疾病。Ji等（2009）报告1965–2004年因哮喘住院者胰腺癌风险SIR为1.56（95% CI 1.36–1.78）；另一项α-生育酚β-胡萝卜素癌症预防研究（ATBC）中，男性吸烟者自报哮喘史与胰腺癌风险正相关（HR 2.16, 95% CI 1.17–3.98）。
3.4.2. Asthma and Pancreatic Cancer Mortality
3项队列研究评估哮喘与胰腺癌死亡率关联，均专门评估哮喘（Category A），Turner等还报告哮喘合并枯草热者的估计（Category B）。部分研究报告无显著关联，另一些提示哮喘个体胰腺癌死亡风险增加。Turner等（2005）按自报哮喘、枯草热或两者兼有分层，并与无这些疾病者比较，计算部位特异性癌症死亡相对风险；胰腺癌方面，单纯哮喘者（RR 1.02, 95% CI 0.85–1.23）及哮喘合并枯草热者（RR 1.14, 95% CI 0.94–1.38）均无显著关联。
4. Previous Meta-Analyses
既往荟萃分析结果亦不一致，原因涉及研究设计异质性、样本量有限、暴露和严重度评估差异以及吸烟和既往病史等混杂因素处理不同。Guo等（2025）评估过去20年53项过敏性疾病与癌症风险研究，将26个过敏相关术语归为7类过敏亚型，总体过敏性疾病与胰腺癌呈反向关联（OR 0.85, 95% CI 0.79–0.92），但哮喘亚组与胰腺癌风险无统计学显著关联（OR 0.89, 95% CI 0.65–1.23）。Gandini等（2005）评估1981–2003年14项人群研究（4项队列、10项病例对照），共3040例胰腺癌，过敏性疾病总体与胰腺癌风险降低相关，但仅限于哮喘的分析无关联（RR 1.01, 95% CI 0.77–1.31）。Gómez-Rubio等（2017; Gut）对1986–2014年10项病例对照研究进行荟萃分析，报告哮喘与PDAC呈显著反向关联（OR 0.73, 95% CI 0.59–0.89），异质性较低（I
2 = 13.5%），可能因限制于单一研究设计。Olson等（2013）汇总10项病例对照研究，包括3567例胰腺癌和9145名对照；在同时评估哮喘及其他过敏暴露的6项研究中，哮喘与胰腺癌无显著关联（OR 0.91, 95% CI 0.64–1.30）。
5. Discussion
本系统评价纳入27项研究，其中7项报告哮喘与胰腺癌风险反向关联，15项报告无显著关联，5项报告正相关。多种免疫学假说被提出，但均未能提供确定性解释，生物学证据可支持任一方向。研究结果差异可能源于研究设计：病例对照研究易受回忆偏倚和生存者偏倚影响，队列研究常依赖行政和医院记录，哮喘可能被误分类，并易受监测偏倚影响。哮喘判定差异亦显著，部分研究依赖自报问卷，另一些采用医学访谈和客观诊断工具。混杂因素控制不同可进一步解释差异，并非所有研究均调整吸烟，体质指数（BMI）、基线合并症和药物使用等调整不足亦可能影响结果。反向因果值得关注，早期未诊断胰腺癌可因非特异症状促使患者就医；Ji等（2009）报告哮喘住院后第一年胰腺癌SIR为2.90（95% CI 2.10–3.89），末次哮喘住院后5–9年降至1.50（95% CI 1.13–1.95），符合反向因果模式；D’Arcy等（2019）排除癌症诊断前一年哮喘索赔以降低该偏倚。生物学机制方面，IgE在哮喘和其他特应性疾病发病中居核心地位，血清IgE升高亦与某些恶性肿瘤风险降低相关；实验研究显示嵌合IgE抗体在卵巢癌和结直肠癌模型中具有抗肿瘤活性，Fu等在体外显示IgE抗体对胰腺癌细胞的抗肿瘤活性，过敏肿瘤学领域提示较高IgE水平可能对胰腺癌发生具有保护作用。相反，He等测量688例胰腺癌和558名对照的IgE水平，发现哮喘与PDAC的反向关联仅存在于低IgE致敏者，总IgE>100 kU/L的高IgE致敏者中无显著关联；其他研究提示过敏原与IgE结合可能通过干扰其与肿瘤特异性抗原结合而削弱清除肿瘤细胞能力。微生物组亦被提出参与哮喘、胰腺癌和微生物间复杂相互作用：P. gingivalis可能对哮喘等过敏性疾病具有保护作用，却与胰腺癌发病率增加相关，可能加速早期胰腺上皮内瘤变向腺癌进展。免疫监视和慢性炎症是解释共享病理生理的两种对立假说：免疫监视假说认为特应性疾病经环境过敏原持续刺激免疫系统，增强免疫监视并识别清除肿瘤细胞；慢性炎症假说认为过敏性疾病持续免疫激活形成慢性炎症微环境，促进氧化性组织损伤、损害DNA修复并促进癌变，但该机制与哮喘患者肺癌风险增加的关联较胰腺癌更为一致。本系统评价存在局限性：初筛由单一评审者完成，可能引入选择偏倚；纳入研究均为观察性研究，仅能建立关联而非生物学因果关系；部分合格研究经手动检索参考文献发现，检索策略可能未捕获所有相关研究；仅纳入英文文献可能遗漏非英文研究；研究方案未注册，但结局在检索前已定义。
6. Conclusions
现有证据不一致，未能确立哮喘与胰腺癌之间的明确关联。仍需进一步研究探讨该关系及潜在免疫相关通路。
