非小细胞肺癌肿瘤微环境中CEMIP-STAT3轴介导的免疫抑制网络：从免疫细胞失调机制到免疫检查点抑制剂耐药的研究进展与争议

《Cancers》：Exercise Interventions Incorporating Aerobic Components in Children and Adolescents with Acute Lymphoblastic Leukemia: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

采用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的免疫治疗已为确诊为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的患者带来了有意义的临床获益。然而，仍有大量患者出现原发性或获得性治疗耐药，这一问题与肿瘤微环境（tumour microenvironment, TME）的免疫抑制特征密切相关。TME内多种免疫细胞群体，包括肿瘤相关巨噬细胞（tumour-associated macrophages, TAMs）、CD8+细胞毒性T细胞、调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）、自然杀伤（natural killer, NK）细胞及髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs），通过可溶性介质和细胞表面分子相互作用。这些细胞群体之间紊乱的串扰促进肿瘤免疫逃逸并限制免疫治疗的有效性。本综述总结了控制NSCLC TME中免疫细胞行为的主要分子机制，特别关注临床前研究中描述的细胞迁移诱导透明质酸酶1（cell migration inducing hyaluronidase 1, CEMIP）-信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）轴。据报道，肿瘤产生的CEMIP可通过一个尚未鉴定的表面受体及下游STAT3激活，促进巨噬细胞向M2样抑制性表型极化。这一表型转变进而间接上调CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）淋巴细胞上的多种抑制性受体，为免疫检查点阻断治疗耐药提供了一个合理的上游机制解释。推测的单核细胞上的CEMIP受体尚未被鉴定，且不能完全排除间接效应的可能性。例如，由CEMIP介导的细胞外基质（extracellular matrix, ECM）重塑或中间细胞信号传导是一种可能性。这些尚未解决的机制细节，加上缺乏大规模人类NSCLC队列验证，强调CEMIP-STAT3轴仍是一项临床前观察结果，在考虑临床转化之前需要大量进一步研究。因此，本综述将CEMIP-STAT3假说定位为一项批判性的、基于证据的评估，而非声称该轴是NSCLC免疫抑制的已确立驱动因素。

论文主体内容总结

1. 引言

肺癌在全球癌症相关死亡原因中位居首位，约85%的肺癌病例属于NSCLC组织学亚型。尽管化疗、放疗和分子靶向药物近年来取得显著进展，但晚期诊断患者的生存获益仍然有限，不足20%的患者能达到五年生存终点。基于ICIs的免疫治疗为部分晚期NSCLC患者开辟了新途径并延长了生存期，但ICI单药治疗仅在30–50%的未筛选患者队列中产生持久的抗肿瘤效果。相当数量的患者表现出原发性肿瘤耐药或经短暂肿瘤控制后出现疾病复发。肿瘤微环境（TME）作为动态交互性区室，肿瘤细胞与多种驻留细胞群体（包括浸润免疫细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、血管内皮细胞及细胞外基质成分）发生复杂的信号交换，共同影响肿瘤进展的多个阶段。免疫细胞亚群的功能障碍与患者预后及ICI治疗表现密切相关。近年来，STAT3、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信号通路（PI3K/Akt）等核心细胞内级联反应协同调控免疫细胞分化和效应功能。CEMIP在NSCLC临床样本中高表达，STAT3相关信号通路已被确定为TAM极化的新描述调节因子，尽管肺癌中这一联系的直接实验证据仍然缺乏。本综述总结了NSCLC肿瘤微环境中关键免疫亚群分子调控的最新进展，以CEMIP作为代表性新兴调控分子，分析其在NSCLC TME中的生物学作用并评估其作为治疗靶点的转化前景。

2. NSCLC肿瘤微环境中的免疫细胞景观：失调与串扰的分子机制

肿瘤介导的NSCLC免疫抑制不能归因于任何单一免疫细胞亚群。这种抑制性组织表型源于不同免疫群体之间的动态双向信号串扰，通过多种可溶性介质和细胞内信号模块进行调节。大多数细胞间通讯通过相互反馈环路而非单向信号传递运作，从而锁定有利于肿瘤生长的免疫环境。

2.1 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：NSCLC TME中免疫抑制的核心调节因子

在NSCLC肿瘤微环境中，TAMs是最丰富的免疫细胞成分，占肿瘤病灶中所有免疫细胞的30–50%。它们来源于通过肿瘤和基质细胞释放的信号分子被招募至肿瘤部位的外周血单核细胞。TAMs表现出显著的表型和功能可塑性，可分为抗肿瘤M1样巨噬细胞和促肿瘤M2样巨噬细胞两大亚群。在患者来源的NSCLC肿瘤标本中，大多数TAMs向M2偏斜表型转变。M2型TAMs驱动肿瘤进展和转移扩散，同时削弱对免疫治疗方案的应答。M1极化TAMs产生大量促炎分子，包括IFN-γ、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-12以及趋化因子CXCL9和CXCL10，可激活CD8⁺ T和NK细胞群体产生强效抗肿瘤免疫反应。M2型TAMs释放多种免疫抑制分子，包括IL-10、TGF-β、趋化因子CCL22和CCL17以及生长因子VEGF和EGF，抑制抗肿瘤效应淋巴细胞功能。回顾性患者队列研究记录了NSCLC肿瘤病灶中M2-TAM丰度高于配对非恶性瘤周组织，CD206高表达与肿瘤分化差、淋巴结转移和总生存期缩短相关。

TAM表型转变源于多种分子效应物和信号转导级联的复杂串扰。肿瘤和基质区室分泌的CSF-1结合单核细胞表面的CSF1R并激活下游PI3K/Akt信号，增加M2相关标志物的转录水平。肿瘤内嗜酸性粒细胞和肥大细胞分泌的IL-4和IL-13激活JAK-STAT6信号级联，推动前体细胞向M2-TAM样表型转变。缺氧通过稳定TAM内HIF-1α蛋白，直接结合M2标志基因（CD206和Arg-1）启动子区域并上调其转录，同时抑制NF-κB信号通路和M1相关iNOS和TNF-α基因转录。代谢重编程方面，M2极化巨噬细胞主要通过脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化（OXPHOS）获取能量，CPT1A和ACC1等FAO相关酶的上调对单核细胞向M2表型转变至关重要。

CEMIP-STAT3轴作为TAM极化的拟议调节因子，CEMIP又称KIAA1199或HYBID，是少数具有内在透明质酸降解活性的分泌因子之一。多项独立队列的临床证据一致显示，NSCLC肿瘤组织中CEMIP水平高于邻近正常肺组织，高表达与分化差、淋巴结转移、晚期和较短总生存期相关。一项153例NSCLC病例系列发现49.67%的肿瘤呈强CEMIP染色，Cox分析确定CEMIP为独立预后因素。CEMIP结合表皮生长因子受体（EGFR）并维持EGFR依赖的Src、Erk和Akt磷酸化，部分通过PI3K-Akt通路驱动NSCLC细胞的EMT。然而，CEMIP与STAT3在NSCLC中的联系尚不确切，最接近的证据来自乳腺癌，其中CEMIP通过GRP78-STAT3轴促进增殖和迁移。CEMIP在人类LUAD中的表达与TAMs、M2样巨噬细胞、Tregs和耗竭T细胞的标志物相关，但这一相关性不应被解释为因果关系。CEMIP-STAT3-TAM轴应被视为一个工作假说，每一步级联都基于不同类型的证据，单核细胞/巨噬细胞上分泌性CEMIP的受体仍未鉴定。

TAM极化模式和浸润水平与NSCLC患者临床结局及ICI治疗表现相关。一项涵盖20项研究共2,572例NSCLC患者的荟萃分析报告，瘤内M1 TAMs具有强烈保护作用，而基质M2 TAMs预示较差的生存期。M2型TAMs通过释放免疫抑制细胞因子IL-10和TGF-β、表达PD-L1检查点蛋白以及触发CD8⁺ T细胞耗竭等多种途径损害CD8⁺ T细胞的抗肿瘤能力。靶向CSF-1R的治疗方法（包括pexidartinib和cabiralizumab）可阻断单核细胞招募和随后的M2-TAM极化，与PD-1/PD-L1免疫治疗联合已在早期试验中显示出有前景的结果。

2.2 T细胞亚群：抗肿瘤免疫的核心力量及其分子失调

T细胞亚群是NSCLC TME中抗肿瘤免疫的核心效应细胞，主要包括CD8⁺细胞毒性T细胞（CTLs）、Tregs和非常规T细胞（γδ T细胞、黏膜相关恒定T（MAIT）细胞）。CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞通过T细胞受体（TCR）识别MHC-I复合物展示的肿瘤来源肽抗原，释放含穿孔素、颗粒酶B和IFN-γ的细胞毒性货物以消除恶性肿瘤细胞。耗竭并非单一终末状态，CD8⁺ T细胞沿分化连续谱进展，从保留增殖和回忆潜能的TCF1⁺祖细胞样细胞到已丧失效应功能的TOX⁺终末耗竭细胞。在303例切除NSCLC患者队列中，高瘤内CD8⁺细胞密度是独立有利预后因素，而CD8⁺ T细胞浸润稀疏的患者五年生存率仅为11.8%。耗竭的CD8⁺ T细胞通常上调多种抑制性表面受体，包括PD-1、TIM-3、LAG-3和TIGIT，逐渐损害效应功能。肿瘤抗原的持续刺激维持CD8⁺ T细胞中TCR/CD3信号轴的持续激活，诱导TOX、NR4A1和NFAT等核心转录因子上调，其中TOX是T细胞耗竭的主导驱动因子。M2 TAMs、Tregs和MDSCs分泌的免疫抑制细胞因子（IL-10、TGF-β、IL-6）是诱导CD8⁺ T细胞耗竭的关键外源性因素。关于CEMIP对T细胞或NK细胞的直接效应，目前尚无报道，现有证据来自三个方向：LUAD中CEMIP表达与TAMs、M2样巨噬细胞、Tregs和耗竭T细胞标志物的相关性；其他肿瘤类型中CEMIP阳性外泌体对巨噬细胞的影响；以及CEMIP降解透明质酸产生低分子量透明质酸片段通过TLR2/TLR4和CD44信号调节巨噬细胞活化的机制。

Tregs是源自CD4⁺ T细胞的专门亚群，Foxp3是定义该谱系的主转录因子。NSCLC病灶组织常含有较配对非肿瘤邻近样本更高的Treg数量，Treg水平升高与较差预后和次优ICI治疗结局相关。肿瘤细胞和M2极化TAMs产生大量CCL22，与Tregs上表达的CCR4相互作用，通过CCR4依赖的PI3K/Akt信号将循环外周Tregs招募至肿瘤组织。TGF-β和IL-2是塑造Treg行为的中枢调节因子，TGF-β刺激激活Smad3和STAT5，推动幼稚CD4⁺ T细胞分化为外周诱导性Tregs并增加Foxp3基因转录。IL-2与Tregs上的多亚基IL-2受体复合物相互作用，激活下游JAK-STAT5信号通路，维持Treg增殖、增强细胞存活并强化免疫抑制特性。Treg在NSCLC TME中的功能作用仍存在争议，部分报告表明Tregs通过抑制CD8⁺ T细胞和NK细胞活性来削弱抗肿瘤免疫，而有限证据提示某些Treg亚群可能通过调节其他免疫细胞发挥抗肿瘤功能。

γδ T细胞能以MHC非依赖方式识别肿瘤相关抗原，通过分泌促炎细胞因子和直接肿瘤细胞杀伤发挥抗肿瘤效应，其浸润与NSCLC患者预后正相关。MAIT细胞主要位于黏膜组织，通过MR1分子检测细菌和病毒抗原，在NSCLC肿瘤微环境中浸润的MAIT细胞分泌IFN-γ和TNF-α执行抗肿瘤功能，其浸润水平与患者对免疫检查点抑制剂的应答相关。

2.3 NSCLC TME中的其他免疫细胞亚群：失调的分子机制

NK细胞构成关键的先天免疫哨兵，无需先前抗原致敏即可识别和清除恶性肿瘤细胞。肿瘤浸润NK细胞常表现出严重受损的细胞毒性功能，激活受体（NKG2D、NKp30和NKp46）下调，而抑制性受体（KIR、TIGIT和PD-1）上调。M2 TAMs和Tregs分泌的IL-10和TGF-β是抑制NK细胞功能的关键因素，IL-10激活NK细胞中的STAT3信号通路，下调激活受体表达并抑制IFN-γ分泌；TGF-β激活Smad2/3信号通路，抑制效应基因转录并上调抑制性受体表达。MDSCs通过产生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）以及消耗精氨酸来抑制NK细胞功能。

MDSCs是具有强免疫抑制活性的异质性未成熟髓细胞群体，在NSCLC中其血液和肿瘤组织中的扩增与晚期疾病、转移和较差的免疫检查点抑制剂应答相关。肿瘤细胞和基质细胞释放的GM-CSF、G-CSF、IL-6和PGE2驱动骨髓中MDSC扩增及其进入循环的动员。IL-6和GM-CSF激活髓系祖细胞中的STAT3，阻止其分化为成熟树突状细胞或巨噬细胞，转而促进其扩增为抑制性MDSCs。MDSCs通过多种机制发挥免疫抑制效应：高表达Arg-1和IDO消耗精氨酸和色氨酸；通过NADPH氧化酶和iNOS途径产生大量ROS和NO损伤T细胞的TCR复合物；分泌IL-10和TGF-β促进TAM向M2表型极化和Treg增殖；表面表达PD-L1与CD8⁺ T细胞上的PD-1结合，通过PD-1/PD-L1信号通路诱导T细胞耗竭。

B淋巴细胞属于适应性免疫区室，通过体液免疫和抗原呈递活性参与抗肿瘤防御。在NSCLC肿瘤部位，B细胞可与T细胞、树突状细胞（DCs）和基质成分组装三级淋巴结构（TLS）。可检测的TLS与更强的CD8⁺ T细胞浸润和改善的ICI治疗反应相关。CXCL13-CXCR5趋化因子对以及淋巴毒素（LT）级联控制肿瘤组织内TLS组装。关于B细胞在NSCLC TME中的总体功能仍存在争议，调节性B细胞（Bregs）可产生免疫抑制性IL-10和TGF-β，通过CD40-CD40L信号相互作用促进Treg扩增并削弱抗肿瘤免疫活性。

2.4 NSCLC TME中免疫细胞串扰的分子网络

外泌体在细胞间携带蛋白质、脂质、mRNA和microRNA。肿瘤来源的外泌体可抑制抗肿瘤免疫，CEMIP富集于脑转移乳腺癌细胞的外泌体中，且NSCLC患者血浆的细胞外囊泡部分可检测到CEMIP。AKT、NF-κB和STAT3信号在NSCLC TME内汇聚，STAT3结合CD274启动子驱动PD-L1转录，PTEN缺失通过PI3K/AKT激活在转录后水平增加PD-L1蛋白。NSCLC肿瘤细胞组成性释放CEMIP、CCL2、CSF-1、GM-CSF、IL-6和TGF-β等生物活性分子库，共同重塑局部免疫环境。M2-TAMs成为放大局部免疫抑制输出的中枢信号枢纽，分泌的IL-6激活CD8⁺ T细胞中的STAT3信号并加重T细胞耗竭状态，IL-10和TGF-β通过STAT3和Smad2/3信号激活损害NK细胞细胞毒性能力，CCL22作为趋化吸引物将CCR4阳性Treg群体招募至肿瘤部位，IL-6和GM-CSF进一步驱动STAT3依赖性MDSC扩增。这些信号事件建立自我放大的反馈回路，稳定免疫抑制微环境，促进肿瘤免疫逃逸并削弱基于ICI的治疗应答。单细胞和空间技术已开始绘制这些群体在人类NSCLC病灶内的组织方式，但尚无空间或单细胞研究考察CEMIP表达与NSCLC免疫细胞状态的关系。

2.5 NSCLC TME中关键免疫细胞亚群汇总表

该表总结了NSCLC TME中主要免疫细胞亚群的核心表型标志物、主要分子调节因子、关键信号通路和临床意义。

2.6 NSCLC中的免疫治疗：现状、耐药机制和生物标志物

PD-(L)1抑制剂现为晚期NSCLC的标准治疗，可单药或与铂类化疗联合使用。少数患者获得持久应答，多数患者不应答或最终进展。耐药是多因素的，肿瘤内在特征包括HLA I类缺失、IFN-γ通路缺陷和STK11或KEAP1突变；TME同样重要，M2样TAMs、Tregs和MDSCs的密集浸润以及耗竭的CD8⁺ T细胞限制了检查点抑制剂的疗效。生物标志物研究集中于PD-L1表达、肿瘤突变负荷和免疫细胞浸润，PD-L1肿瘤比例评分是主要临床验证的生物标志物。

3. 现有研究缺陷、争议和局限性

3.1 现有研究缺陷

目前大多数研究关注NSCLC TME中免疫细胞亚群的总体水平，缺乏对同一免疫细胞亚群内不同亚群在单细胞转录组和蛋白质组水平异质性的深入研究。TAMs、CD8⁺ T细胞和Tregs均由多个功能不同的亚群组成，其调控机制和TME中的作用可能完全不同。此外，许多研究忽视了细胞外基质成分（如透明质酸和胶原）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）以及代谢因素（如乳酸和酮体）对免疫细胞极化和功能表现的强烈影响。大多数NSCLC TME免疫细胞调控分子机制研究基于体外细胞实验和动物模型，缺乏大样本、多中心临床研究验证，且缺乏分子调控因子与临床指标相关性的研究。

3.2 领域争议

B细胞和TLS在NSCLC TME中的作用是最具争议的话题之一，部分研究将TLS视为能够增强抗肿瘤免疫应答的阳性预后生物标志物，而其他研究未能识别TLS的任何预后获益，在某些NSCLC亚组中TLS甚至与较差的患者结局相关。关于免疫细胞亚群能否作为NSCLC预后生物标志物或ICI治疗预测指标，当前研究持有不一致观点，仅依赖浸润密度不足以进行精确预后和ICI应答预测。免疫细胞靶向治疗的最佳靶点和方案仍存在相当大的不确定性，CSF-1R抑制剂在早期试验中显示出一定临床获益，但存在应答率有限和肝毒性、肌肉骨骼损伤等毒性效应。

3.3 研究局限性

标准体外细胞培养系统无法完全复制真实NSCLC肿瘤微环境的复杂结构特征、细胞间相互作用和动态代谢变化。常用动物模型（如裸鼠异种移植和基因工程小鼠模型）中鼠与人肿瘤微环境在免疫组成和微生物群方面存在关键差异。目前免疫细胞亚群检测方法缺乏统一的国内外检测标准，不同实验室在标志物选择、样本处理方法和结果判断标准方面的差异导致研究结果难以横向比较。关于CEMIP-STAT3轴，NSCLC特异性证据涵盖肿瘤细胞内在功能（表达、预后、增殖、迁移/EMT和化疗耐药）以及与免疫抑制性浸润的相关性联系，而CEMIP-STAT3-TAM-效应级联的每一步均依赖于跨肿瘤证据或推断。CEMIP-STAT3偶联已在乳腺癌中显示但未在肺癌中显示，分泌性CEMIP的单核细胞/巨噬细胞受体尚未鉴定，CEMIP依赖性CD8⁺ T或NK功能障碍尚未被证明。替代机制值得考虑：CEMIP可能通过其酶促产物发挥作用，透明质酸片段通过TLR2/TLR4和CD44信号传导无需CEMIP特异性受体即可重新教育巨噬细胞；CEMIP驱动的ECM重塑可能改变肿瘤内免疫细胞运输；其免疫效应可能是肿瘤细胞内在致癌信号传导的副产品。

4. 未来研究方向与展望

4.1 单细胞水平免疫细胞亚群异质性的深入研究

单细胞多组学工作流程为从患者肿瘤样本中分离TAMs、CD8⁺ T细胞、Tregs和MDSCs的不同亚群提供了机会，需要绘制其转录布线和实际功能行为，以确定哪些亚群真正驱动局部免疫抑制和不良ICI应答。现有大多数NSCLC单细胞数据集来自单一时间点的静态肿瘤活检，收集ICI启动前和治疗过程中的系列患者样本可填补免疫区室随免疫治疗过程变化的缺失信息。

4.2 阐明NSCLC TME的多组分串扰分子网络

未来研究应聚焦免疫细胞亚群与其他TME组分之间的串扰，构建NSCLC TME的综合多组分串扰分子网络。探索CAFs通过分泌细胞因子和细胞外基质成分对TAM极化和CD8⁺ T细胞耗竭的调节作用；阐明TME中代谢因素（乳酸、酮体、腺苷）通过代谢信号通路对免疫细胞表型转变和功能调节的影响；研究NSCLC TME中微生物群与免疫细胞亚群的相互作用及其在抗肿瘤免疫应答中的调节作用。

4.3 靶向CEMIP：重新教育NSCLC TME的新兴研究方向

未来研究应聚焦CEMIP分子调控机制的深入探索及其作为新型治疗靶点的转化潜力。需要鉴定单核细胞/巨噬细胞上CEMIP结合的特定表面受体，阐明CEMIP/STAT3信号通路的下游转录调控网络，验证CEMIP是否能直接结合CD8⁺ T细胞、NK细胞和Tregs表面并通过特定信号通路调节其功能。目前尚无CEMIP特异性小分子抑制剂、中和抗体或siRNA制剂，此类试剂需首先基于CEMIP结构生成并在NSCLC小鼠模型中测试其逆转免疫抑制TME和增强抗肿瘤免疫的能力。可在大型NSCLC组织队列中通过IHC和qRT-PCR测量CEMIP表达，分析CEMIP水平与患者临床病理特征、临床结局和免疫检查点治疗应答的相关性。目前尚无针对STAT3激活上游细胞因子的抗体治疗药物处于早期临床评估阶段，抗LIF单克隆抗体MSC-1已完成晚期实体恶性肿瘤的I期试验。

4.4 建立标准化检测方法并开发多生物标志物预测模型

需要制定全球共识驱动的免疫群体检测规范，涵盖标志物选择方案、统一样本处理流程和客观结果评估规则。可将M2-TAM丰度和CD8⁺ T细胞耗竭状态等免疫细胞读数与TMB、MSI、PD-L1和CEMIP表达等分子标志物整合，机器学习算法可支持构建多标志物预测面板。液体活检方法靶向循环肿瘤相关巨噬细胞（CTAMs）和耗竭循环CD8⁺ T细胞等循环免疫实体，支持非侵入性、实时追踪TME免疫状态。

4.5 促进免疫细胞靶向联合免疫治疗的临床转化

基于有前景的临床前和早期临床试验结果，开展免疫细胞靶向治疗策略联合ICIs的大样本、多中心、随机对照II/III期临床试验。通过临床试验明确联合治疗的最佳药物剂量、给药顺序和治疗疗程，利用多生物标志物预测模型确定适合联合治疗的特定人群。使用抗体药物偶联物（ADCs）、双特异性抗体和纳米颗粒药物递送系统提高免疫细胞靶向药物的靶向性和疗效，通过靶向肿瘤微环境减少药物的全身不良反应。未来工作应考察免疫细胞靶向治疗与其他既定NSCLC治疗模式（化疗、放疗、抗血管生成药物以及EGFR-TKIs和ALK抑制剂等分子靶向药物）联合时的表现。

5. 结论

NSCLC在全球范围内造成较高的死亡率负担。肿瘤抑制性微环境是肿瘤免疫逃逸和ICI耐药出现的核心，可表现为原发性难治或在初始治疗应答后发展。NSCLC病灶包含多种免疫细胞，包括TAMs、CD8⁺细胞毒性T细胞、Tregs、NK细胞和MDSCs，这些细胞通过细胞因子、趋化因子和代谢介质相互作用，形成相互连接的免疫抑制网络。最显著的M2偏斜TAM极化、CD8⁺ T细胞耗竭、NK细胞活性受损以及过度的Treg/MDSC积累是建立NSCLC免疫抑制TME的主要力量。NSCLC组织中大量产生的CEMIP作为该免疫细胞通讯网络中的有价值分子桥梁，通过触发STAT3驱动的M2-TAM极化，CEMIP间接通过重编程TAM释放的免疫抑制产物改变CD8⁺ T细胞和NK细胞功能。然而，目前对NSCLC中CEMIP介导的免疫调节的理解主要建立在细胞和动物实验数据基础上，缺乏大样本人类NSCLC队列的有力证据。干扰免疫细胞特异性信号轴并打破TME内抑制性细胞间串扰，与ICIs和其他抗肿瘤方式联合，代表了晚期NSCLC的有意义治疗方向。