全球早发性结直肠癌流行病学变迁：发病率趋势、可改变危险因素与未来疾病负担预测

《Cancers》：The Changing Global Epidemiology of Early-Onset Colorectal Cancer: Incidence Trends, Modifiable Risk Factors, and Future Burden Projections

　　

早发性结直肠癌（EOCRC）定义为50岁前诊断的结直肠癌（CRC），已成为日益严峻的全球公共卫生问题。尽管老年人群发病率稳定或下降，但许多国家年轻成人发病率上升。本综述考察全球EOCRC流行病学、潜在可改变危险因素及未来疾病负担预测。研究综合国际癌症数据库、基于人群的登记系统和观察性研究的证据，并考虑年龄、性别、地理区域和肿瘤部位差异。主要危险因素包括肥胖、代谢功能障碍、膳食模式、缺乏体力活动、饮酒、吸烟、抗生素暴露和肠道微生物组改变。综述还评估发病率、患病率和死亡率的时间趋势与预测。尽管发病率上升可能反映生活方式、代谢健康、环境暴露和其他生命早期危险因素的变化，但其相对贡献仍未完全明确。加深对EOCRC流行病学和未来负担的理解，可能有助于识别高风险人群、指导针对性预防策略、为公共卫生政策提供信息，并支持关于结直肠癌早期发现和筛查的讨论。

1. Introduction（引言）：结直肠癌（CRC）为全球第三常见恶性肿瘤和第二位癌症死亡原因；早发性结直肠癌（EOCRC）通常指50岁前诊断，临床与流行病学上以左半、晚期和与总体CRC趋势背离为特征；年龄-时期-队列（APC）分析将风险上升定位于出生队列，提示生命早期暴露，但检测与分类变化亦影响幅度。2. Materials and Methods（材料与方法）：本文为叙述性综述，非系统综述，未注册、无PRISMA流程、未行meta分析和偏倚评分；检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science及期刊与参考文献，最后检索至2026年10月，优先年龄特异、人群登记和多国分析；不计算新率或效应，所有数值保留原始名称、年龄范围和观察期，不合并不同年龄界或不同趋势指标。3. Global Epidemiology of EOCRC（EOCRC全球流行病学）：3.1 Global Incidence（全球发病率）：2021年全球年龄标准化发病率（ASR）约5.37/100000，平均年度百分比变化（AAPC）0.99%，男性高于女性；解剖部位呈异质性，多数人群结肠高于直肠，但部分亚洲人群直肠稍高，远端结肠增加较明显。3.2 Temporal and Age-Specific Trends（时间与年龄特异趋势）：50个国家和地区中27个EOCRC上升、23个稳定、无下降；20/27为年轻组上升或快于老年组。3.2.1 Birth-Cohort Perspective（出生队列视角）：多国APC分析显示队列效应为主，转折点自美国1940s—1950s至上海1970s—1980s不一；澳加英美国1990年代出生者风险显著高于1960年代出生者，提示儿童或青少年期暴露假说。3.2.2 Age-Specific Trends（年龄特异趋势）：增幅在最年轻成人最大，20—39岁平均估计年度百分比变化约7.0%，高于20—49岁的3.7%；德国20—29岁AAPC最高，40—49岁基本稳定。3.3 Geographic Heterogeneity（地理异质性）：25—49岁ASR以澳大利亚、波多黎各、新西兰、美国、韩国较高，印度和乌干达较低；当前高发区未必增长最快，趋势方向可随时间改变。3.4 Is the Rise Real? Ascertainment and Classification Artefacts（上升是否真实：检出与分类伪影）：登记覆盖不足、筛查、诊断强度和神经内分泌肿瘤（NEN）等分类变化可影响幅度；但排除阑尾肿瘤后上升仍存，20—39岁筛查外人群上升及T4或转移性腺癌增加提示不能全归因于伪影。4. Changing Distribution of EOCRC（EOCRC分布变化）：4.1 Anatomical Subsite（解剖部位）：早发肿瘤更偏远端，转移性病例中左半比例更高。4.2 Stage at Diagnosis（诊断分期）：早发病例更多为III/IV期，但癌症特异生存未更差，最年轻患者生存可能最差。4.3 Hereditary vs. Sporadic Disease（遗传与散发性）：致病性胚系变异约12%—22%，随年龄阈值和基因面板变化，表型富集于错配修复缺陷和息肉病，多数病例仍非高外显综合征。4.4 Molecular Characteristics Relevant to Epidemiology（分子特征）：KRAS、BRAF、APC、NRAS突变和CpG岛甲基化表型（CIMP）较低，PTEN、TP53较高；微卫星不稳定（MSI）方向不一致；全局低甲基化是最可能的定性差异，但未与出生队列相连。5. Modifiable Risk Factors（可改变危险因素）：5.1 Obesity and Adiposity（肥胖与脂肪）：肥胖与EOCRC风险升高相关，生命早期和持续肥胖更重要。5.2 Metabolic Dysfunction（代谢功能障碍）：代谢综合征（MetS）组分和糖尿病与风险相关，未管理糖尿病关联更强。5.3 Dietary Patterns（膳食模式）：西方饮食、红肉、加工肉、低纤维、含糖饮料及硫微生物饮食与风险相关。5.4 Ultra-Processed Foods（超加工食品，UPF）：UPF可破坏菌群和黏膜，pks⁺ E. coli等致突变机制在早发肿瘤中更常见。5.5 Physical Inactivity（缺乏体力活动）：久坐独立增加风险，且偏向直肠和远端结肠。5.6 Alcohol（酒精）：证据异质，中重度饮酒可能增加风险。5.7 Tobacco（吸烟）：重度吸烟与部分年龄/性别人群风险相关，不能完全解释年轻女性上升。5.8 Antibiotic Exposure and Gut Microbiome（抗生素暴露与肠道微生物组）：儿童期长期反复抗生素使用（LRAU）可致持久生态失调，并与FUT2等遗传易感交互。5.9 Inflammatory Conditions（炎症性疾病）：炎症性肠病（IBD）病程和早发起病增加风险，现代治疗可能降低历史估计。5.10 Environmental Exposures（环境暴露）：农药、PFAS、微塑料和剖宫产证据多为假设或实验性，不能单独解释人群趋势。6. From Risk Factors to Population-Level Incidence（从危险因素到人群发病率）：6.1 Population-Level Trends in Obesity and EOCRC（肥胖与EOCRC人群趋势）：肥胖患病率与EOCRC上升平行，但不能证明因果。6.2 Age-Specific Exposure Patterns（年龄特异暴露模式）：青春期和成年早期肥胖、持续肥胖及体重增加与风险相关。6.3 Co-Occurrence and Cumulative Effects of Risk Factors（风险因素共现与累积效应）：代谢共病数呈剂量反应，菌群可能是共同通路，生活方式交互证据有限。7. Future Burden of Early-Onset Colorectal Cancer（未来负担）：7.1 Incidence Projections（发病率预测）：多数模型预测至2030年增长，2040—2050年绝对负担多增而年龄标准化发病率（ASIR）方向不一。7.2 Why the Projections Disagree（预测分歧原因）：定义、年龄范围、基线、模型结构及出生队列离开50岁边界导致差异。7.3 Age-Specific and Sex-Specific Projections（年龄和性别预测）：40—49岁贡献较多近端病例，最年轻组相对增幅更陡，男性负担较高。7.4 Geographic Projections（地理预测）：未来负担可能再分布，低HDI、非洲和南中亚绝对病例增加更明显。8. Implications for Prevention and Screening（预防与筛查意义）：8.1 Primary Prevention（一级预防）：应贯穿生命历程，控制体重和代谢健康、改善膳食、增加活动、限酒戒烟，但可预防比例未定。8.2 Risk-Stratified Screening and Surveillance（风险分层筛查与监测）：家族史和结肠IBD为明确早筛指征，肥胖和MetS暂非单独指征，多变量风险模型尚待验证。8.3 Earlier Diagnosis in Symptomatic Younger Adults（年轻症状者早期诊断）：多数早发癌经症状发现，便血、缺铁性贫血、腹痛和排便改变应促使及时评估，粪便免疫化学检测（FIT）可辅助分诊但不能因年轻而排除。8.4 Current Screening Recommendations and Implications for EOCRC（当前筛查建议）：美国等将平均风险筛查降至45岁，欧洲多为50—74岁，澳大利亚45—74岁；45岁起始不覆盖更年轻者，需结合高风险早筛和症状诊断。9. Research Gaps and Future Directions（研究空白与方向）：需协调全球登记数据、区分队列与时期效应、整合多暴露和生物通路、开展生命历程重复测量的大样本前瞻研究。10. Conclusions（结论）：EOCRC在许多但非所有人群上升，出生队列模式提示生命早期暴露；超重和代谢障碍证据最强，但归因不能合并；近远期预测分歧主要源于方法；实践应兼顾45岁筛查、高风险早筛和症状及时诊断。