《Cancers》：Interpreting the Early Cancer Peak in Immune-Mediated Inflammatory Diseases. Comment on Giordani et al. Cancer Association in Patients with Immune-Mediated Inflammatory Diseases: A Five-Year Nationwide Italian Cohort Study. Cancers 2026, 18, 1027
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背景/目的：既往关于ABO血型与乳腺癌预后关系的研究结果不一致，主要将血型本身作为预后因素进行评估。研究人员转而探讨在II–III期乳腺癌中，已确立的预后因素与生存的关联是否因ABO血型而异。方法：研究人员回顾性分析了2010年至2019年间接受根治性切除术的
背景/目的：既往关于ABO血型与乳腺癌预后关系的研究结果不一致，主要将血型本身作为预后因素进行评估。研究人员转而探讨在II–III期乳腺癌中，已确立的预后因素与生存的关联是否因ABO血型而异。方法：研究人员回顾性分析了2010年至2019年间接受根治性切除术的1540例II–III期乳腺癌患者。进行了按血型分层的乳腺癌特异性生存（BCSS）预后分析，连续变量未进行二分类处理。基于观察到的模式，检验了B型血与病理淋巴结状态之间的探索性交互作用，并采用置换检验和敏感性分析评估其稳健性。结果：ABO血型总体上与BCSS无关（p = 0.641）。在按血型分层的多变量分析中，≥4枚淋巴结转移是A、O和AB血型患者的独立不良预后因素，但在B型血患者中并非如此。B型血与病理淋巴结状态（0–3枚 vs. ≥4枚）之间存在显著交互作用（交互作用p < 0.001；置换校正后p = 0.004）。在0–3枚淋巴结转移的患者中，B型血与较差的BCSS独立相关（风险比，2.04；95%置信区间，1.25–3.32；p = 0.004），且在多项敏感性分析中结果一致；该关联在新辅助化疗患者中更为明显。在该亚组中，B型血还与更多的远处及内脏复发相关（所有p < 0.05）。结论：在II–III期乳腺癌中，淋巴结负荷的预后关联可能因ABO血型而异。在淋巴结受累有限的患者中观察到的探索性发现提示，B型血可能识别出一个以更差BCSS及更高远处和内脏复发风险为特征的亚组。鉴于B型血且≥4枚淋巴结患者中事件数较少，以及新辅助化疗可能造成的差异，这些发现属于假设生成性质，有待独立验证。
论文解读
一、研究背景与问题
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的首要原因。尽管激素受体状态和人表皮生长因子受体2（HER2）表达情况不同导致预后存在差异，但I期乳腺癌患者在适当治疗下预后通常较好。相比之下，II–III期患者复发风险显著升高，因此识别不良预后因素并优化多模式治疗策略至关重要。ABO血型系统自1900年被发现以来，已知不仅表达于红细胞表面，也表达于上皮细胞、内皮细胞及癌细胞表面，并已被认为与心血管疾病、血栓性疾病、感染性疾病以及癌症风险和预后相关。
既往关于ABO血型与乳腺癌预后关系的研究结果并不一致。一项大型前瞻性队列研究（护士健康研究）未发现ABO血型与生存之间存在关联，而其他研究则报道非O血型患者预后较差，尤其是在年轻患者中，或B型和AB型血患者预后更差。此外，关于ABO血型与肿瘤特征（如激素受体状态、HER2状态）之间关系的研究也未得出一致结论。值得注意的是，既往预后研究通常考察ABO血型本身与生存的关联，而非探讨已确立的临床病理因素的预后意义是否因血型而异。然而，在其他恶性肿瘤中，已有研究提示ABO血型的预后关联可能因疾病分期而异，且ABO血型可能修饰系统性炎症标志物的预后影响。组织血型抗原也被认为参与肿瘤细胞黏附、运动及与血管内皮的相互作用，这提示已确立的临床病理因素的预后意义可能因ABO血型而不同。如果存在这种差异，ABO血型与生存之间的总体关联可能因各队列的临床病理构成不同而被稀释或掩盖，这可能是既往研究结果不一致的原因之一。然而，据研究人员所知，尚未有研究在乳腺癌中探讨ABO血型是否修饰这些因素（尤其是淋巴结负荷）的预后意义。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项单中心回顾性探索性研究，纳入2010年1月至2019年12月期间在日本静冈癌症中心接受手术的1625例连续II–III期乳腺癌患者，经排除标准筛选后共1540例纳入分析。ABO血型于术前通过正向和反向定型一致确认。分期依据国际抗癌联盟（UICC）第8版分类。临床病理特征、治疗细节和生存结局来自前瞻性维护的数据库并进行了回顾性分析。免疫组织化学检测用于评估激素受体（ER和孕激素受体[PgR]）、HER2和Ki-67状态。激素受体阳性定义为ER或PgR核表达≥1%的肿瘤细胞。HER2阳性定义为免疫组织化学（IHC）3+或通过荧光原位杂交（FISH）确认的HER2基因扩增。主要预后分析采用乳腺癌特异性生存（BCSS）作为终点，定义为从手术至乳腺癌死亡的时间。统计方法包括Kaplan–Meier曲线、log-rank检验、单变量和多变量Cox比例风险模型、交互作用分析、置换检验（1000次）、bootstrap重采样（1000次）、Firth惩罚Cox回归以及多项敏感性分析。
三、研究结果
3.1 患者特征与ABO血型预后
中位随访时间为106.8个月。ABO血型分布为：A型38.6%、O型30.1%、B型21.8%、AB型9.5%。不同血型患者的基线临床病理特征具有可比性。单变量分析（p = 0.641）和多变量分析（总体p = 0.283）均未观察到ABO血型与BCSS之间存在显著关联。
3.2 按ABO血型分层的预后因素分析
在总体队列中，临床III期、Ki-67标记指数、病理肿瘤大小、≥4枚病理淋巴结转移和淋巴血管浸润是BCSS的独立不良预后因素。分层分析揭示了不同血型间的不同预后模式。值得注意的是，≥4枚病理淋巴结转移在A、O和AB血型中是独立不良预后因素，但在B型血中并非如此。在B型血中，独立不良预后因素仅限于临床III期和Ki-67标记指数。当淋巴结负荷作为连续变量建模时，B型血的HR接近1.0（HR，0.97；95%CI，0.70–1.34），且跨血型异质性显著（p = 0.001）。
3.3 B型血与病理淋巴结状态的交互作用
在多变量Cox模型中，B型血与BCSS的关联因病理淋巴结状态而显著不同（交互作用p < 0.001）。在0–3枚淋巴结转移患者中，B型血与显著更差的BCSS相关（校正HR，2.00；95%CI，1.23–3.26；p = 0.005），而在≥4枚淋巴结转移患者中观察到HR为0.36（95%CI，0.13–1.00；p = 0.051），但该估计仅基于4个事件。在0–3枚淋巴结转移患者中，B型血患者的5年和10年BCSS率分别为93.3%和90.1%，非B型血患者分别为97.7%和94.1%。
3.4 敏感性分析与bootstrap重采样
置换检验（1000次）得到的置换校正后交互作用p值为0.004。Bootstrap重采样（1000次）得到的中位校正HR为2.03（2.5th–97.5th百分位数，1.18–3.22），交互作用在989个收敛重采样中的92.6%中显著。交互作用在Firth惩罚Cox回归、简约模型、未校正模型、协变量替代分类、排除Rh阴性患者以及时变系数模型中均保持显著。
3.5 0–3枚淋巴结转移患者的探索性分析
在该亚组中，B型血仍与更差的BCSS独立相关（校正HR，2.04；95%CI，1.25–3.32；p = 0.004）。B型血与非B型血患者接受新辅助化疗的比例（40.8% vs. 39.3%；p = 0.636）和病理完全缓解（pCR）率（29.2% vs. 26.9%；p = 0.641）相当。值得注意的是，尽管B型血患者生存较差，但其≥2枚淋巴结转移的频率显著低于非B型血患者（14.3% vs. 19.8%；p = 0.033）。探索性复发分析显示，B型血患者的总体、远处、内脏和多器官复发累积发生率显著更高（所有p < 0.05）。未观察到B型血、淋巴结状态和新辅助化疗之间的显著三向交互作用（p = 0.553），但在0–3枚淋巴结转移患者中，B型血的不良关联在接受新辅助化疗的患者中观察到（校正HR，3.00；95%CI，1.63–5.53；p < 0.001），而在接受前期手术的患者中未观察到（校正HR，0.97；95%CI，0.38–2.46；p = 0.942；交互作用p = 0.024）。
四、讨论与结论
研究人员认为，这项探索性分析提示，II–III期乳腺癌中已确立的临床病理因素的预后影响可能因ABO血型而异。B型血与病理淋巴结状态之间的显著交互作用表明，B型血与BCSS的预后关联因淋巴结负荷而异。在0–3枚淋巴结转移患者中，B型血与显著更差的BCSS和更高的复发风险相关。这一发现可能为既往研究结果的不一致提供了一种可能的解释，因为ABO血型与预后的关联可能因研究人群中淋巴结负荷的分布而异。
值得注意的是，在B型血患者中，常规的基于淋巴结的预后分层未观察到，即使淋巴结受累仅限于0–3枚，患者预后也相对较差。尽管该亚组的远处和内脏复发率显著更高，但B型血患者的多个淋巴结转移频率却低于非B型血患者。这种淋巴结负荷与系统性复发之间明显不一致的模式可能无法用传统的逐步淋巴扩散模型完全解释。一种可能的解释是B型血乳腺癌内部存在生物学异质性，部分肿瘤尽管区域淋巴结受累有限，但具有更大的系统性播散倾向。
关于生物学机制，既往研究报道了ABO基因座与循环黏附分子（如可溶性E-选择素、P-选择素和ICAM-1）之间的关联，这些分子在内皮相互作用和转移过程中发挥重要作用。此外，乳腺癌组织中ABO相关组织血型抗原相对于正常乳腺上皮的表达减少或缺失已被报道，且可能与不良临床病理特征和预后相关。然而，这些观察仅提示ABO相关生物学差异可能有助于解释B型血患者观察到的转移模式，任何此类关系仍属推测性质，需要进一步的生物学和临床研究。
临床上，0–3枚淋巴结转移的乳腺癌代表了一个预后异质性人群。在该研究中，病理肿瘤大小——一个与淋巴结状态并列的既定预后因素——在B型血中与BCSS无显著关联。结合该组中观察到的淋巴结负荷与预后之间的独特关联，这一发现提示传统解剖风险因素可能无法完全捕捉B型血患者的预后异质性。
该研究存在若干局限性。首先，作为单中心回顾性分析，无法排除选择偏倚和未测量的混杂因素。其次，血型特异性和亚组分析属于探索性，除置换校正的交互作用检验外，未进行多重检验校正。第三，研究结果未在独立队列中验证。第四，研究人群仅包含日本患者，ABO血型分布或肿瘤生物学的潜在种族差异可能限制研究结果向其他人群的推广。第五，研究期间（2010–2019）乳腺癌的系统性治疗发生了显著变化，可能引入时间混杂并影响BCSS。最后，相对有限的样本量，特别是单个ABO血型组内的样本量，限制了按治疗顺序分层的分析精度。
结论：总之，这项探索性分析提示，B型血在II–III期乳腺癌中的预后影响可能因淋巴结负荷而异，这得到了B型血与病理淋巴结状态之间显著交互作用的支持。虽然总体上未观察到ABO血型间的预后差异，但在0–3枚病理淋巴结转移患者中，B型血与显著更差的乳腺癌特异性生存相关。因此，ABO血型可能修饰淋巴结负荷的预后意义，这可能有助于解释既往研究结果的不一致性。这些发现提示与B型血相关的潜在生物学差异可能促成这种独特的预后模式；然而，这些发现属于假设生成性质，需要独立验证。鉴于B型血且≥4枚淋巴结转移患者中事件数较少，以及该关联可能因新辅助化疗而异，这一需求尤为突出。这些发现尚未得到充分验证，不足以指导治疗决策。需要在设计良好的大规模多中心研究中验证，并需要转化研究来阐明潜在的生物学机制。
