《Cancers》：Association Between Hepatitis B Surface Antigen Positivity and Tumor Incidence: A Large Prospective Cohort Study in Southern China
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背景：乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染是一个主要的全球健康问题，并与致癌作用有关。然而，关于乙型肝炎表面抗原（Hepatitis B Surface Antigen，HBsAg）阳性与总体及特定部位肿瘤风险之间关联的证据仍然有限。
背景：乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染是一个主要的全球健康问题，并与致癌作用有关。然而，关于乙型肝炎表面抗原（Hepatitis B Surface Antigen，HBsAg）阳性与总体及特定部位肿瘤风险之间关联的证据仍然有限。本研究旨在在一个大型前瞻性队列中探讨HBsAg阳性与肿瘤发病率之间的关联。方法：这项前瞻性队列研究纳入了2009年至2015年间在中国南方招募的538,573名参与者。通过与截至2022年12月的医院出院数据库进行链接，识别新记录的肿瘤诊断。缺失协变量值采用五次多重插补处理，并在每个数据集内分别进行倾向性评分匹配。Cox模型估计值使用Rubin规则进行合并。还进行了时变分析和界标分析。结果：基线HBsAg阳性与全部位肿瘤（合并风险比[Hazard Ratio，HR]，2.02；95%置信区间[Confidence Interval，CI]，1.79–2.27）、消化系统恶性肿瘤（合并HR，4.28；95% CI，3.51–5.22）和良性肿瘤（合并HR，1.52；95% CI，1.27–1.82）的风险增加相关。研究人员观察到肝脏和肝内胆管恶性肿瘤（合并HR，15.49；95% CI，8.99–26.67）以及肝细胞癌（合并HR，19.78；95% CI，7.19–54.44）存在强关联。相比之下，与肝外消化系统恶性肿瘤的关联无统计学显著性。这些关联通常在随访期间减弱，但在排除前1年和2年内记录的肿瘤事件后仍持续存在。在男性和年龄≥45岁的参与者中观察到与全部位肿瘤的更强关联。结论：基线HBsAg阳性与总体及特定部位肿瘤（尤其是消化系统恶性肿瘤）的风险增加相关。这种关联在男性和老年人中更为显著。这些发现支持对HBsAg阳性个体进行进一步的临床评估，以及在临床指征下进行基于指南的肝癌监测。
研究背景与目的
恶性肿瘤是全球重大公共卫生挑战，位居主要死因之列。据估计，2020年全球约有1930万新发癌症病例和近1000万癌症死亡。在中国，2022年新增癌症病例超过480万，死亡约257万。良性肿瘤虽通常不致命，但某些类型在人群中高度流行，可能导致显著的发病率、生活质量下降和医疗资源消耗增加。因此，识别与总体及特定部位肿瘤风险相关的因素对于制定精准预防和筛查策略至关重要。
慢性病毒感染是肿瘤负担的重要贡献因素之一。乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是重大公共卫生问题，2022年全球约2.54亿人患有慢性HBV感染，其中大部分居住在亚洲。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）是当前HBV感染的关键血清学标志物，广泛用于人群筛查。大量证据已确立慢性HBV感染是肝细胞癌的主要病因因素。此外，越来越多的证据表明，HBV的影响可能不仅限于肝脏，其引起的全身性炎症和免疫失调也可能影响肝外组织，从而可能增加多种部位恶性肿瘤的风险，如消化系统癌症、内分泌相关肿瘤和非霍奇金淋巴瘤。
然而，现有文献仍存在若干重要空白。首先，尽管已有队列研究探讨了慢性HBV感染与肝外癌症的关联，但现有证据主要集中在选定的恶性肿瘤上，不同肿瘤部位和人群的研究结果并不完全一致。其次，很少有研究在同一大型基于人群的队列中同时评估多个解剖部位的肿瘤，关于良性肿瘤的证据尤其有限。第三，大多数既往研究主要报告整个随访期间的总体风险比，这可能无法充分反映基线HBsAg阳性与肿瘤风险之间关联的时间变化。这种关联是随时间恒定还是集中在特定的随访窗口期尚不清楚，但这一问题对HBsAg阳性个体的风险分层和监测具有直接影响。为填补这些空白，研究人员在中国南方的珠江队列中，对538,573名参与者进行了长达12年的随访，评估了HBsAg阳性与总体及特定部位肿瘤（包括良性肿瘤）风险之间的关联。
研究方法概述
这是一项前瞻性队列研究，研究对象来自中国南方广州的35个社区，于2009年至2015年间招募了683,242名符合条件的参与者，经排除标准筛选后最终纳入538,573人。暴露变量为基线HBsAg状态，通过酶联免疫吸附试验检测确定。结局指标通过将基线记录与截至2022年12月的医院出院摘要数据库链接来获取新记录的肿瘤诊断，使用国际疾病分类第十次修订版（ICD-10）编码识别全部位肿瘤及各亚型。统计分析方面，研究人员采用链式方程的多重插补（MICE）处理缺失数据，并进行倾向性评分匹配以实现组间基线平衡。随后拟合Cox比例风险模型，并使用Schoenfeld残差检验评估比例风险假设，对违反假设的模型构建含时变系数的Cox模型。此外，还进行了亚组分析和多项敏感性分析。
研究结果
3.1 研究参与者的基线特征
研究共纳入538,573名参与者，其中HBsAg阳性组11,703人，阴性组526,870人。经过1:1倾向性评分匹配后，得到11,701个匹配对，匹配后两组间的协变量差异不再具有统计学意义，表明匹配有效平衡了混杂因素。
3.2 不同类型肿瘤的分布特征
在HBsAg阳性组中，消化系统肿瘤所占比例最高（4.32%），显著高于HBsAg阴性组的1.29%。其次是良性肿瘤（2.69% vs. 2.31%）。呼吸系统、乳腺和内分泌腺体肿瘤的分布在两组间差异相对较小。总体而言，两组间肿瘤类型分布的差异具有统计学意义，表明HBsAg阳性组更倾向于发生消化系统相关肿瘤。
3.3 HBsAg状态与肿瘤风险
匹配后，HBsAg阳性组的全部位肿瘤发病率为10.6%，高于阴性组的6.8%（风险比RR=1.56）。多模型分析显示，在调整潜在混杂因素的模型3中，HBsAg阳性与全部位肿瘤风险显著相关（合并HR=2.02）。在不同肿瘤类型中，消化系统恶性肿瘤的风险增幅最大（HR=4.28）。进一步细分显示，肝脏和肝内胆管恶性肿瘤（HR=15.49）和肝细胞癌（HR=19.78）的风险显著升高，而肝外消化系统恶性肿瘤的关联无统计学显著性（HR=1.27）。对于良性肿瘤，HBsAg阳性也显示出风险增加（HR=1.52）。呼吸系统和胸腔内恶性肿瘤、乳腺癌以及甲状腺和其他内分泌腺体恶性肿瘤的风险呈上升趋势，但未达到统计学显著性。时变分析表明，这些关联在随访早期（约2-4年）最强，随后普遍减弱。对于全部位肿瘤、肝外消化系统癌症、呼吸系统和胸腔内恶性肿瘤以及良性肿瘤，估计的HR逐渐下降，在6-10年后接近1。相比之下，消化系统恶性肿瘤，特别是肝脏和肝内胆管癌的关联在整个随访期内仍保持较高水平。
3.4 分层分析
性别和年龄可影响HBsAg暴露与肿瘤风险之间的关联。HBsAg阳性的风险效应在年龄≥45岁的个体中更高（HR=2.09），且男性（HR=2.26）高于女性（HR=1.73）。其他潜在混杂因素（如BMI、饮酒频率等）未发现显著的组间差异。
3.5 敏感性分析结果
敏感性分析结果与主分析一致。在1年和2年界标分析中，关联有所减弱但仍具统计学显著性。不同协变量分类方案下的模型结果保持一致，基于插补数据集的时变分析也未实质性改变总体结论。
讨论与结论
讨论部分指出，本研究发现基线HBsAg阳性与全部位肿瘤、消化系统恶性肿瘤和良性肿瘤的风险增加显著相关，且这种关联主要由肝脏恶性肿瘤（尤其是肝细胞癌）驱动，这与既往研究中HBV感染与肝细胞癌的已知关联一致。值得注意的是，关于良性肿瘤的前瞻性研究非常稀少。时变分析揭示了风险效应在随访早期最为显著并随时间逐渐减弱的模式，这可能反映了易感个体的耗竭、隐匿性疾病或诊断监测差异。分层分析显示，男性和年龄≥45岁个体的风险更高，可能与性激素介导的生物学差异以及年龄相关的免疫功能衰退和累积效应有关。
研究结论：基线HBsAg阳性与医院记录的全部位肿瘤、良性肿瘤和消化系统恶性肿瘤的风险增加相关。与消化系统恶性肿瘤的关联主要由肝脏和肝内胆管恶性肿瘤（尤其是肝细胞癌）驱动，而与肝外消化系统恶性肿瘤的关联无统计学显著性。这些关联随随访时间而变化，通常在队列进入后的最初几年最强。在男性和年龄≥45岁的参与者中观察到与全部位肿瘤更强的关联。这些发现支持基线HBsAg状态在肿瘤风险评估中的潜在价值，并强调了在HBsAg阳性个体中进行适当的临床评估和基于指南的肝癌监测的重要性。
