抗菌肽的积累促进肠上皮细胞脱落，以维持衰老果蝇的肠道稳态

《Current Biology》：The antimicrobial peptide pileup promotes enterocyte shedding to maintain gut homeostasis in aging Drosophila

　　

亮点

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Pileup，一种抗菌肽，在衰老的果蝇肠上皮细胞中表达

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在衰老的肠上皮细胞中，线粒体ROS通过ATG1和HIF-1α诱导pileup

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Pileup损伤肠上皮细胞膜并激活JNK以促进细胞脱落

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pileup功能的丧失导致肿瘤、屏障功能衰竭、菌群失调和早逝

摘要

细胞周转是抵抗衰老的基本生物学过程，它通过激活干细胞来替换衰老细胞。这一过程对于维持肠上皮尤为关键，肠上皮是体内更新最快速的组织之一。然而，衰老肠上皮细胞的替换并不能仅通过肠干细胞（ISCs）产生新细胞来解释；它还需要通过脱落方式物理移除衰老肠上皮细胞的互补过程。与ISCs的调控机制相比，肠上皮细胞脱落的调控机制仍然知之甚少。在此，我们鉴定出pileup——果蝇中一种新的年龄相关抗菌肽（AMP）——既是肠上皮细胞脱落的遗传标志，也是其关键调控因子。由年龄相关性线粒体功能障碍产生的活性氧（ROS），该过程由自噬相关基因1（ATG1）激酶促进，激活缺氧诱导因子1α，从而特异性地在衰老的肠上皮细胞中诱导pileup的表达。Pileup随后破坏这些细胞的膜完整性并触发c-Jun N端激酶（JNK）的激活，我们推测这促进了细胞的脱落。值得注意的是，pileup具有三个同源基因，所有四个基因的缺失导致肿瘤样细胞积累、肠道屏障功能障碍、微生物组失调和过早死亡。我们的发现揭示了AMPs在宿主衰老细胞周转中此前未被认识的作用，将其经典功能从微生物防御领域进行了拓展。本研究为肠上皮细胞脱落提供了新的机制见解，并强调了其在衰老过程中维持肠道稳态中的重要作用。

图形摘要